[發(fā)明專(zhuān)利]一種多肽在制備治療或預(yù)防類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310729055.1
• 申請(qǐng)日: 2013-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104740603B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡卓偉;花芳;孫巍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 胡卓偉
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/08;A61K47/64;A61K45/00;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所31283
• 代理人: 朱水平,沈利

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多肽及其衍生物在制備治療和/或預(yù)防類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫病。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病變特點(diǎn)為滑膜炎，以及由此造成的關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。如果不經(jīng)過(guò)正規(guī)治療，約75％的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)殘廢。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分布于世界各地，在不同人群中的患病率為0.18％～1.07％，其發(fā)病具有一定的種族差異，印地安人高于白種人，白種人高于亞洲黃種人。在我國(guó)的總患病人數(shù)逾500萬(wàn)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在各年齡中皆可發(fā)病，高峰年齡在30～50歲左右，一般女性發(fā)病多于男性。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因尚不明確，一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、感染等因素密切相關(guān)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要病理改變?yōu)榛ぱ祝憩F(xiàn)為滑膜增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜改變可分為炎癥期、血管翳形成期和纖維化期。血管翳形成是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜的重要病理特征，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎軟骨和骨破壞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的主要病理基礎(chǔ)為血管炎。類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)是其特征性表現(xiàn)，結(jié)節(jié)中心為類(lèi)纖維素樣壞死組織，周?chē)小皷艩睢迸帕械慕M織細(xì)胞，成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等。

在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病中，炎癥由免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子和響應(yīng)這些因子的T細(xì)胞介導(dǎo)。目前的藥物治療主要采用：1)非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹；2)免疫抑制劑改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤等；3)生物制劑如腫瘤壞死因子(TNF)–α拮抗劑、白細(xì)胞介素(IL)-l和IL-6拮抗劑、抗CD20單抗以及T細(xì)胞共刺激信號(hào)抑制劑，該類(lèi)藥物是目前積極有效控制炎癥的主要藥物，減少骨破壞，減少激素的用量和骨質(zhì)疏松，是開(kāi)發(fā)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病藥物的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

自噬是生物進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)胞蛋白和細(xì)胞器的循環(huán)利用機(jī)制，參與多種疾病如神經(jīng)退行性疾病、癌癥及心臟疾病等的病理過(guò)程。自噬過(guò)程廣泛存在于正常的生理過(guò)程中，作為細(xì)胞對(duì)不良環(huán)境的一種防御機(jī)制，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的異常蛋白和受損細(xì)胞器的降解、炎癥和氧自由基的清除以維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；但是自噬過(guò)度往往會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)重要組分被降解，細(xì)胞發(fā)生死亡，因此自噬也被認(rèn)為是另一種形式的程序性細(xì)胞死亡。無(wú)論是自噬過(guò)度還是自噬不足都可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。最近研究表明自噬在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，如在炎癥過(guò)程中出現(xiàn)的一些前炎性細(xì)胞因子包括白介素-1、白介素-6，白介素-23以及TLR配體等促進(jìn)自噬的發(fā)生。同時(shí)自噬也控制炎性細(xì)胞因子的釋放，調(diào)控著與自身免疫性疾病有牽連的細(xì)胞。自噬可能是新的抗炎療法作用靶標(biāo)。

TRB3(Tribbles Homologue 3)是Tribbles同源蛋白家族成員之一，最早在果蠅中被鑒定到，并發(fā)現(xiàn)該蛋白能抑制有絲分裂，調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的增殖、遷移及形態(tài)形成。在哺乳動(dòng)物中，有三種Tribbles同源蛋白：TRB1，TRB2和TRB3，它們都是假激酶蛋白家族成員。這三種蛋白都含有Ser/Thr蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(Kinase like domain,KD)，但卻缺乏ATP的結(jié)合位點(diǎn)和催化殘基，因此沒(méi)有激酶活性。盡管如此，Tribbles蛋白卻具有接頭蛋白樣的功能，參與多種蛋白復(fù)合體的組裝。在哺乳動(dòng)物Tribbles家族成員中，TRB3的研究最為深入，其相互作用蛋白包括轉(zhuǎn)錄因子、泛素連接酶、細(xì)胞膜上II型BMP受體以及MAPK、PI3K信號(hào)通路成員。通過(guò)與這些蛋白相互作用，TRB3參與了糖脂代謝、脂肪細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激和膠原表達(dá)等的調(diào)控。

近來(lái)研究證據(jù)表明，TRB3在關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都具有重要的調(diào)節(jié)作用，在正常的人軟骨細(xì)胞可以檢測(cè)到TRB3信使RNA。TRB3蛋白水平低，在正常軟骨細(xì)胞中TRB3低表達(dá)而在關(guān)節(jié)炎的軟骨中高表達(dá)。過(guò)表達(dá)TRB3可以抑制Akt磷酸化，減少軟骨細(xì)胞的生存和蛋白多糖的合成。Tang等人發(fā)現(xiàn)終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)激活TRB3/MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)的I型和III型膠原表達(dá)。Cravero等人發(fā)現(xiàn)TRB3可以抑制Akt活性，TRB3高表達(dá)將促進(jìn)細(xì)胞死亡以及減少軟骨細(xì)胞對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的反應(yīng)。因此，研究和開(kāi)發(fā)TRB3蛋白的抑制劑，或者阻斷其與P62蛋白結(jié)合的物質(zhì)，將為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供有效且嶄新的手段。

發(fā)明內(nèi)容