[發(fā)明專利]香菇多糖-阿霉素鍵合藥及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310728210.8
• 申請(qǐng)日: 2013-12-25
• 公開（公告）號(hào): CN103656671A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁建勛;許維國(guó);莊秀麗;陳學(xué)思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/704;A61K31/715;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)鍵合藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種香菇多糖-阿霉素鍵合藥及其制備方法。

背景技術(shù)

阿霉素，又名1,4-羥基柔紅霉素，1,4-羥基正定霉素，多索柔比星，羥基紅比霉素，是一種蒽環(huán)抗生素類高效廣譜的抗腫瘤藥物，并且是一種細(xì)胞周期非特異性藥且對(duì)S期作用最強(qiáng)，主要通過(guò)插入細(xì)胞DNA，從而引發(fā)拓?fù)洚悩?gòu)酶II破壞DNA的三級(jí)結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。迄今為止，阿霉素被認(rèn)為是一種強(qiáng)有力的臨床化療藥物，主要治療肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌等實(shí)體腫瘤。

目前，臨床上阿霉素的化療主要通過(guò)靜脈給藥的方式發(fā)揮藥效，然而靜脈注射后藥物迅速分布全身，加之阿霉素半衰期較短，且缺少對(duì)腫瘤組織的靶向識(shí)別能力，因此能達(dá)到腫瘤部位并發(fā)揮療效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，臨床上為了維持藥效只能頻繁給藥，這將對(duì)身體的正常組織和器官，特別是心臟、腎臟造成較大的毒副作用。為解決上述問(wèn)題，阿霉素新劑型的開發(fā)一直是研究者研究的熱點(diǎn)，其中，化學(xué)鍵合藥物由于藥物包載方式更穩(wěn)定、藥物釋放過(guò)程更持續(xù)以及藥物釋放時(shí)間更長(zhǎng)久而獲得了較為廣泛的研究。

公開號(hào)為CN102406946A的中國(guó)專利公開了一種高分子鍵合藥，首先將聚乙二醇單甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng),得到反應(yīng)混合液，再在反應(yīng)混合液中加入聚(L-賴氨酸)或殼聚糖,反應(yīng)后得到高分子阿霉素鍵合藥；公開號(hào)為101234205A的中國(guó)專利公開了一種具有靶向功能的高分子阿霉素鍵合藥，由兩種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，第一種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸鏈端連有阿霉素，第二種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端連有乳糖，具有緩釋功能；乳糖具有靶向功能，能夠?qū)崿F(xiàn)阿霉素的靶向輸送，因此，該阿霉素鍵合藥能夠在腫瘤組織內(nèi)緩釋；但是，上述兩種鍵合藥由于鍵合高分子化合物與藥物分子的化學(xué)鍵過(guò)于穩(wěn)定，因而存在載藥量低、阿霉素的釋放缺乏智能性等問(wèn)題。Biomaterials（Vol.31，p1360-1371，2010）公開了一種在聚酰胺-胺樹枝狀高分子的表面氨基上鍵合聚乙二醇單甲醚和順-3-羧基戊烯二酸酐修飾的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素鍵合藥，該鍵合藥在腫瘤組織和細(xì)胞的酸性條件下可以快速釋放，從而實(shí)現(xiàn)藥物釋放的智能性，但是該鍵合藥所使用的載體材料為聚酰胺-胺樹枝狀高分子，其制備過(guò)程繁瑣，并且生物相容性差，不利于鍵合藥的實(shí)際應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種香菇多糖-阿霉素鍵合藥及其制備方法，制備的香菇多糖-阿霉素鍵合藥具有良好的生物相容性和pH響應(yīng)性。

本發(fā)明提供了一種香菇多糖-阿霉素鍵合藥，具有式（I）或式（II）所示結(jié)構(gòu)：

其中，n為香菇多糖的聚合度，10≤n≤3278。

本發(fā)明還提供了一種香菇多糖-阿霉素鍵合藥的制備方法，包括：

將溶解有鹽酸阿霉素的緩沖溶液與香菇多糖混合、反應(yīng)，得到具有式（I）結(jié)構(gòu)的香菇多糖-阿霉素鍵合藥；

或者將溶解有鹽酸阿霉素的緩沖溶液與香菇多糖和氰基硼氫化鈉混合、反應(yīng)，得到具有式（II）結(jié)構(gòu)的香菇多糖-阿霉素鍵合藥。

優(yōu)選的，所述緩沖溶液為醋酸鹽緩沖溶液。

優(yōu)選的，所述緩沖溶液的pH值為2～7。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為20℃～65℃。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)的時(shí)間為12h～120h。

優(yōu)選的，所述香菇多糖與阿霉素的摩爾比為0.01～1；所述氰基硼氫化鈉與阿霉素的摩爾比為0～0.01。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)后還包括透析。

優(yōu)選的，所述透析的pH值為5～8.5。

優(yōu)選的，所述透析的時(shí)間為24h～72h。