[發明專利]預防HIV性傳播的殺微生物劑酸酐修飾抗SEVI多克隆抗體

有效

• 申請號: 201310728195.7
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103736100B
• 公開（公告）日: 2017-06-09
• 發明（設計）人: 李琳;張萱萱;陳金拳;裘佳寅;段江曼;劉叔文
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K39/395;A61K9/02;A61P31/18
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所44229
• 代理人: 張喜安

技術領域

本發明涉及生物化學領域，具體涉及一類可預防HIV性傳播的殺微生物劑——酸酐修飾抗SEVI多克隆抗體。

背景技術

艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，即人類獲得性免疫缺陷綜合征，是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)入侵人體，持續復制和傳播而導致CD4⁺T細胞的顯著減少以及機會性感染和癌癥的發生，嚴重威脅著世界的安全和人類的生存。截止至2012年底，世界范圍內約有3540萬人感染HIV。我國艾滋病的防治也處于關鍵時期，現HIV感染者已超過70萬人，主要高發于云南、河南、新疆和廣東等省份，HIV感染正處于高流行頂峰，對我國人口健康和社會經濟的發展產生了巨大的影響。因此，國內外急需發展預防HIV感染的有效手段和防治方法，以達到“零”艾滋的目標，預防和治療HIV感染也成為我國政策優先支持和重點發展的研究方向。

艾滋病的傳播主要有三種途徑，血液傳播、性傳播及母嬰垂直傳播。而性傳播，尤其是異性間或同性間性傳播已成為艾滋病傳播的主要途徑。理論上，HIV感染最好的預防手段是研發艾滋病疫苗。然而，自HIV發現的二十多年來，還沒有一個艾滋病疫苗被臨床試驗證明為有效。2003年2月，以激活體液免疫、誘導產生中和抗體為目標的艾滋病疫苗AIDSVAX，因3期臨床試驗未能取得有效的預防作用而被宣布失敗。2007年9月，以激活細胞免疫為目標的基于腺病毒載體的艾滋病疫苗Ad5HIV-1gag/pol/nef的3期臨床試驗，也因未能取得有效的保護作用而被終止。因此，艾滋病疫苗的研究還需要在相關的基礎研究方面取得重大突破。在今后相當長的一段時期內，有效的艾滋病疫苗還難以問世。

因此，陰道或肛門局部使用的殺微生物劑(Microbicides)，為艾滋病的預防提供了一項新的思路和選擇。殺微生物劑是一類含有抗HIV成分的凝膠，乳脂，栓劑，藥膜或海綿，在性交前置入陰道或肛門內，以預防艾滋病病毒和其他性傳播疾病的傳播。殺微生物劑可通過直接滅活HIV、阻止HIV粘附及侵入陰道或直腸粘膜內的靶細胞、抑制HIV在靶細胞內的復制等作用機理，保護健康人群在性行為時免受HIV感染。

因此，殺微生物劑能使性伴侶即使在不使用安全套的情況下避免感染HIV。更為重要的是，殺微生物劑的使用可被女性所控制，而不需要經過性伴侶的同意，從而為女性自主預防HIV性傳播提供了有效的措施。這在女性地位比較低下的發展中國家(如大部分的非洲國家)預防艾滋病非常關鍵。另外，殺微生物劑還可開發成具有避孕效果和不具備避孕效果的不同品種，以滿足女性使用者的不同需要。對于一些希望懷孕的婦女或夫婦，不具避孕效果的殺微生物劑能使她們在不擔心感染HIV的情況下受孕，而這一點則是安全套不可能提供的。為此，殺微生物劑的研究開發已被聯合國艾滋病規劃署(UNAIDS)和世界衛生組織(WHO)定為全球優先發展的策略。

為提高殺微生物劑預防HIV性傳播的有效性，近年來開發的重點是特異性作用于HIV且機制明確的第二代殺微生物劑產品，如HIV逆轉錄酶抑制劑及HIV進入抑制劑。逆轉錄酶抑制劑作為抗艾滋病治療藥物已經有近20年的歷史，目前被批準的核苷類和非核苷類逆轉錄酶抑制劑就有十余種，研究中的活性化合物則更多。它們通過抑制HIV逆轉錄酶的活性或中止DNA鏈的延長，抑制病毒的復制。一些毒性小、粘膜吸收少的逆轉錄酶抑制劑可作為殺微生物劑進行開發。但理論上來說，阻斷病毒進入靶細胞是預防HIV感染最有效的手段，即“御敵于國門之外”。因此，HIV進入抑制劑作為殺微生物劑具有顯著的優勢。

迄今為止大約有20個殺微生物劑產品已進入臨床試驗的各個階段，其中7個已結束IIb/III期大規模臨床試驗(N-9，Savvy，Ushercell，Carraguard，BufferGel，PRO-2000和Carbopol 974P)，均先后宣布失敗或被中止。這些殺微生物劑大多是陰離子多聚物類，通過其所帶的陰離子電荷阻止HIV包膜糖蛋白gp120與宿主靶細胞受體結合而抑制HIV的感染。然而，目前已經結束的3個多聚陰離子類殺微生物劑(Ushercell、Carraguard和PRO 2000)臨床研究均宣告失敗，試驗結論顯示其用藥安全但無效，甚至HIV感染率比安慰劑組略高。這些多聚陰離子類殺微生物劑臨床試驗失敗的主要原因是什么呢？