[發明專利]光敏劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201310728129.X
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN104177393A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 蔣雄杰;黃權華;楊戰鏖
• 申請（專利權）人: 深圳華潤九新藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/02
• 分類號: C07F7/02;A61K41/00;A61K31/695;A61P35/00
• 代理公司: 深圳中一專利商標事務所 44237
• 代理人: 張全文

技術領域

本發明屬于制藥領域，尤其涉及一種光敏劑及其制備方法和應用。

背景技術

光動力治療（Photodynamic?Therapy，簡稱PDT），又稱光輻射療法（Photoradiation?Therapy，簡稱PRT）或稱光化學療法（Photochemotherapy）,是一種基于特定化學物質的光化學反應原理的治療方法。所用的化學物質稱為腫瘤化學診治藥物（也稱光敏劑，Photosensitizer，簡稱PS）。PDT療法過程是，通過靜脈注射將光敏劑注入體內（對于皮膚也可以將其涂于患處），經過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，富集在腫瘤組織的光敏劑在光的激發下，產生一系列光物理化學反應，產生細胞毒性的活性氧，從而殺死癌細胞破壞腫瘤組織。

光動力療法還可以有效地治療細菌感染、口腔感染、黃斑變性眼病、動脈硬化、創傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質進行光動力診斷，也是醫用光敏劑的一個重要用途。

光動力治療的關鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優劣?；诠鈩恿χ委熢谥委熌[瘤和其他疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫療方法?，F在臨床主要應用的光敏劑為卟非姆納為第一代光敏劑。1993年，光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司（Quadra?Logic?Technologies?Phototherapeutics?Inc）正式投產，商品名卟非姆鈉（Porfimer?sodium）。該藥先后在荷蘭（1994）、加拿大（1995）、日本（1996）、美國（1996）、法國（1997）、德國（1997）、英國（2001）、以色列（2002）、葡萄牙（2002）、希臘（2003）等國家上市。

由于最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區，結構穩定，光敏能力強等特點，酞菁配合物作為光敏劑的應用越來越引起人們的重視。在各種酞菁配合物中硅酞菁作為光敏藥物展現獨特的優勢：1）由于軸向取得基的存在，可以更有效的組織酞菁環的π-π聚集，保證酞菁光敏能力的發揮；2）硅的生物相容性高；3）有較高的光敏能力，單線態量子產率高。美國Case?Western?Reserve大學研制的軸向取代硅酞菁Pc4具有較高的光動力活性，進入進入臨床I期試驗。但是Pc4的合成路線復雜，制造成本高，穩定性也較差。因此，迫切需要篩選活性高，制造簡單，低成本的光敏藥物。

專利號為ZL200610200598.4的中國發明專利介紹了一系列軸向取代硅酞菁配合物以及制備方法和在光動力治療中的應用。雖然該專利中介紹的那些化合物已經展現了一定的光敏活性，但是那些化合物在水中聚集嚴重，導致那些化合物在水中的光活性較低。

發明內容

光敏劑是光動力治療的核心要素，光敏劑的物理化學性質直接決定光敏劑的活性。腫瘤的光動力治療的基本原理是：攝入腫瘤組織的光敏劑在一定波長入射光照射下，光敏劑由基態(S0)激發到第一激發單線態(S1)，然后一激發單線態通過系間竄越（ISC）轉變為第一激發三線態(T1),光敏劑分子的第一激發三線態與生物體內的氧分子相互作用而產生具有生物效應的活性氧（主要是單線態氧），使腫瘤組織中的生物分子氧化失活,損傷腫瘤細胞,而顯示其治療作用。而當光敏劑發生聚集時，激發態的光敏劑的能量會在光敏劑之間相互傳遞而減弱，而不會把能量傳遞給基態氧而產生活性氧，從而大大消弱了光敏劑的光動力活性。為了解決光敏藥物水溶性差，在水中聚集嚴重的的技術問題，常用的方法有加入表面活性劑如蓖麻油衍生物，但光敏劑藥物一般為靜脈注射，加入表面活性劑增加了制劑的困難，而且注射大量的表面活性劑有較高的安全性風險，如高劑量蓖麻油衍生物能引起溶血問題。對光敏劑進行結構改造如增加水溶性的離子基團，如季銨鹽基團，磺酸鹽基團，羧酸鹽基團等，但增加離子性基團可以增加水溶性，但并不代表該藥物在水中不是聚集狀態，比如福州大學研發的正處在臨床二期中的光敏劑，該光敏劑含有2個磺酸鹽基團，易溶于水，但其制劑在水中聚集非常嚴重，大大消弱其光敏活性。另外在光敏藥物中增加離子基團，會導致該藥物較難透過細胞膜，影響到藥物的傳送。

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種非離子型水溶性光敏劑，解決現有技術中該類化合物水溶性差、在水中聚集嚴重的技術問題，此種光敏劑能不需要表面活性劑的作用下在水中已單體形式存在；以及該化合物的制備方法和應用。

本發明是這樣實現的，

一種光敏劑，所述光敏劑的結構式如下：

其中，R選自或