[發明專利]一種多肽在制備治療或預防代謝綜合征的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310727456.3
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN104740605B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 胡卓偉;余嬌嬌;付小明
• 申請（專利權）人: 胡卓偉
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K38/16;A61P1/16;A61P3/10;A61P9/00;A61P13/12;A61P3/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 朱水平,沈利

技術領域

本發明涉及一種多肽在制備治療和/或預防代謝綜合征的藥物中的應用。

背景技術

代謝綜合征及其并發癥，是一種復雜的代謝紊亂癥候群，具有極高的發病率與致死率，嚴重威脅全球人口的健康。代謝綜合征與II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、肥胖或者超重、動脈粥樣硬化、高血壓、高胰島素血癥、葡萄糖耐量損傷、糖尿病性心肌病、血脂異常、腫瘤發生發展有關。其中，每年至少280萬人死于肥胖或者超重。高熱量飲食的攝入可誘發多器官炎癥反應，打亂細胞代謝的動態平衡，是代謝綜合征的首要誘發因素。

TRB3(Tribbles Homologue 3)是Tribbles同源蛋白家族成員之一，最早在果蠅中被鑒定到，并發現該蛋白能抑制有絲分裂，調節發育過程中細胞的增殖、遷移及形態形成。在哺乳動物中，有三種Tribbles同源蛋白：TRB1，TRB2和TRB3，它們都是假激酶蛋白家族成員。這三種蛋白都含有Ser/Thr蛋白激酶樣結構域(Kinase like domain,KD)，但卻缺乏ATP的結合位點和催化殘基，因此沒有激酶活性。盡管如此，Tribbles蛋白卻具有接頭蛋白樣的功能，參與多種蛋白復合體的組裝。在哺乳動物Tribbles家族成員中，TRB3的研究最為深入，其相互作用蛋白包括轉錄因子、泛素連接酶、細胞膜上II型BMP受體以及MAPK、PI3K信號通路成員。通過與這些蛋白相互作用，TRB3參與了糖脂代謝、脂肪細胞分化、凋亡、應激和膠原表達等的調控。近來，多種證據表明，TRB3在代謝綜合征及其相關疾病的發生發展過程中都具有重要的調節作用。高糖誘導的代謝綜合征大鼠脂肪組織中檢測到TRB3基因的高度表達；在小鼠中TRB3被證明可調控脂質代謝過程；在小鼠糖尿病性心肌病模型中，沉默TRB3基因可改善胰島素抵抗以及代謝相關的心臟損傷；在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，基因敲除TRB3可以維持肝臟的胰島素、血糖穩定。TRB3在腫瘤的發展過程中發揮重要的促進作用。這些結果提示TRB3可能是治療代謝綜合征及其相關性疾病的潛在靶點。

近年來，眾多研究證明自噬可調控代謝綜合征及其相關性疾病。經典的自噬被定義為通過溶酶體途徑清除細胞內冗余、錯誤折疊蛋白以及損傷細胞器，防止氧自由基堆積與炎癥。近年來，自噬被證明可調控脂類的代謝，稱為“脂自噬”。P62是自噬過程中重要的“貨車蛋白”。P62蛋白結構域中含有泛素相關結構域(Ubiquitin associated domain，UBA)，與泛素化蛋白(Ubiquitin，Ub)結合，作為“貨車”將受損細胞器或蛋白募集于自噬小體膜上的LC3，這個過程主要通過P62蛋白的LIR(LC3-Interacting Region，LIR)結構域實現，介導泛素化蛋白的降解，同時，P62的表達水平也隨之降低。當自噬受到抑制或自噬流被阻斷時，P62與其結合的泛素化蛋白不能及時降解，在胞漿內堆積而表達升高。因此，研究和開發TRB3蛋白的抑制劑，或者阻斷其與P62蛋白結合的物質，具有很好的恢復自噬流，治療代謝綜合征及其相關性疾病發生和發展的成藥前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對目前缺乏能有效利用的TRB3蛋白抑制劑的現狀，而提供一種能特異性結合TRB3的多肽及其衍生物在制備治療和/或預防代謝綜合征的藥物中的應用。

本發明的發明人在研究的過程中發現，在高脂飲食誘導的小鼠肝臟中，發現自噬相關指標LC3、Becline-1、PI3K3C受到抑制，發明人還進一步發現TRB3的表達量升高，同時，p62蛋白水平增加，其機制為TRB3與p62發生相互作用，阻斷了自噬流，造成蛋白與脂質的堆積。基于發明人的研究工作，本發明提供下述技術方案。

本發明提供的技術方案是：一種可特異性結合TRB3的多肽或所述多肽的衍生物在制備治療和/或預防代謝綜合征的藥物中的應用；

所述的多肽的氨基酸序列為如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示序列中的任一種；

所述多肽的衍生物為所述多肽與細胞穿膜肽接連所形成的嵌合肽。

本發明中，所述的如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列中，可適當引入氨基酸替換，缺失或添加，只要改變后的氨基酸序列仍然能夠形成能與TRB3特異性結合的多肽且該多肽仍然保持改變前的活性即可。