[發(fā)明專利]一種鈦催化劑配體用于右旋蘭索拉唑的合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310727262.3
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103694225A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設計）人: 陳忠;魯毅;黃楊威;趙學清;魏宗有;王娟
• 申請（專利權(quán)）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;B01J31/38
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于化學合成應用領域，具體涉及一種鈦催化劑配體用于右旋蘭索拉唑的合成。

背景技術(shù)

新型質(zhì)子泵抑制劑右旋蘭索拉唑為抑制胃酸分泌的抗?jié)兯帲瘜W名:?2-［［［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基］亞磺酰基］-1H苯并咪唑，曾于2006年被美國《福布斯》雜志評為世界十大暢銷藥之一，在臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合口部潰瘍、反流性食管炎和卓艾綜合征(也稱胃泌素瘤)等疾病的治療[毛煜等，中國新藥雜志，2006，15?(1):17-20]。混旋體中R-蘭索拉唑，較S-蘭索拉唑具有更顯著的質(zhì)子泵抑制作用，且作用時間更長久，其腸溶緩釋膠囊劑已于2009年獲美國FDA批準上市。

目前用于合成右旋蘭索拉唑有兩種方法：（1）、不對稱催化定向合成右旋蘭索拉唑；（2）、首先合成蘭索拉唑的外消旋體，然后再拆分。

不對稱催化合成法：

，

金屬與相應的配體絡合，在氧化劑存在條件下發(fā)生Sharpless不對稱催化氧化合成右旋蘭索拉唑。目前應用成功的案例是以鈦鹽與配體L-酒石酸二乙酯，在低溫堿性條件下合成右旋蘭索拉唑，總收率為23.2%，光學純度為99.5%[金榮慶等，中南藥學?2011（9）：34-36]，[Manne?Naga?Raju，ElseⅣer?2012?:5464–5466]。此方法最大的缺點在于工藝條件不穩(wěn)定，產(chǎn)率低。?

外消旋體拆分法：

，

包括化學拆分、生物酶拆分以及包結(jié)拆分。專利DE403545描述了化學拆分法制備右旋蘭索拉唑，該法采用立體選擇性的氮代衍生化對蘭索拉唑進行拆分，這種方法的不足之處在于消旋體蘭索拉唑要經(jīng)過兩步才能制得光學純蘭索拉唑，反應收率僅為40-50%，過程復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利W09617077報道了酶拆分法制備右旋蘭索拉唑，該方法通過微生物體或酶催化體系將外消旋體中某一對映體還原成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的形式，另一對映體仍以氧化物形式存在，然后分離得光學異構(gòu)體，但酶成本高，反應條件苛刻，工業(yè)價值不高。專利CN1329003報道了包結(jié)拆分制備右旋蘭索拉唑，該方法使用的聯(lián)萘二酚類化合物價格昂貴，且得到的固體包結(jié)絡合物須經(jīng)層析方法進行分離，不適合工藝生產(chǎn)。

用于2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑不對稱氧化的鈦（?）催化劑，是用Ti(i-PrO)₄與手性配體在一定條件下配合而成。文獻報道了各種手性配體如：R-酒石酸二乙酯?[Kagan，H.B.BμLl.Soc.Chim.Fr.1996，133，1109.]；2，5-二烷基環(huán)烷基-1，4-二醇[Sun，J.;?Yang，M.;Dai，Z.;?Zhu，C.;Hu，H.Synthesis.2008，2513.]；(+)-(1R，?2S)-反式-1-氨基-2-茚醇[Delamare，M.;Belot，S.;Caille，J.-C.;Martinet，F(xiàn).;Kagan，H.B.;Henryon，V.Tetrahedron?Lett.2009，50，1702.]。

鈦（）催化劑中，Ti(i-PrO)₄與配體L-酒石酸二乙酯配合，Ti-O鍵極不穩(wěn)定，導致鈦（）催化劑復合物在工藝生產(chǎn)過程中不穩(wěn)定，易失效而導致產(chǎn)率低和產(chǎn)物ee值不確定。我們以化合物（（1S，2S）-N-對甲基苯磺酸-1，2-二苯基乙二胺作為鈦（）的新配體，該配體原用于對映選擇性不對稱催化酮的還原[Ryoji?Noyori；Masashi?Yamakawa?and?Shohei?Hashiguchi，JOC.2001:7931-7944.]。我們將其運用于右旋蘭索拉唑的合成，取得了很好的效果。其可能原因在于堿性條件下，磺酰胺基可以形成N^--Ts，再與Ti（）形成穩(wěn)定的Ti-N鍵，所形成的結(jié)構(gòu)不對稱性更高，所以催化氧化中立體選擇性更高，獲得產(chǎn)物的ee值更高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了（1S，2S）-N-對甲基苯磺酸-1，2-二苯基乙二胺作為鈦催化劑配體用于合成右旋蘭索拉唑，本發(fā)明的工藝穩(wěn)定性好，對映選擇性高，能夠更好的應用于工業(yè)化生產(chǎn)。