[發明專利]異羥肟酸類衍生物及其應用

在審

• 申請號: 201310726434.5
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103755595A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 余聶芳;寧澄清;劉瑞環
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07C259/10
• 分類號: C07C259/10;C07D403/04;C07D401/04;C07D235/08;C07D235/18;A61K31/4184;A61K31/454;A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及異羥肟酸類衍生物及其應用。

背景技術

癌癥仍然是高發病率高死亡率的疾病之一。我國每年新增加的癌癥病人為200萬，因癌癥死亡的人數為150萬。在各種癌癥中，乳腺癌已成為對婦女健康威脅最大的疾病。中國人口協會于2010年2月1日在京發布《中國乳腺疾病調查報告》，報告顯示：在我國隨著社會經濟的發展，人們生活方式和生活環境的改變，使得乳腺癌發病率逐年增高：我國乳腺癌發病率和死亡率的增長速度高出高發國家1～2個百分點，且呈明顯年輕化趨勢。我國現在每年新增20多萬乳腺癌患者。

在癌癥臨床治療方面，化學治療仍然是主要方法之一。傳統的細胞毒抗癌藥特別是作用于DNA或者代謝途徑類抗癌藥物由于作用機理清楚、療效確定，因而直徑仍然在臨床上應用。而近年來的靶向藥物(特別是小分子藥物)的研究開發已經成為了抗癌藥物研究領域里的主要研究方向之一。經過多年的探索，“合成致死理論”在抗癌藥物尋找的基礎研究中，得到了較快的發展。在眾多的合成致死基因中，聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARP)自從1963年發現以來，就一直吸引了廣泛的注意。

PARP是DNA缺口感受器，識別DNA單鏈和雙鏈斷裂缺口（尤其是DNA單鏈斷裂缺口）并參與其修復。哺乳動物細胞的雙鏈斷裂缺口修復主要有兩條途徑：一是同源重組（homologous?recombination，HR，主要通過這條途徑），另一種是非同源末端連接（nonhomologous?end?joining，NHEJ）。HR的主要成員即為抑癌基因BRCA1和BRCA2。

對BRCA1/BRCA2發生基因突變的細胞，抑制細胞PARP-1的活性，就能夠造成突變細胞死亡，而正常細胞是不受影響的。正常細胞每天要修復成千上萬次由氧化應激等誘導的DNA損傷，而這主要歸功于PARP激活的堿基切除修復（Base?excision?repair，BER）。當PARP-1活性被抑制時，由于DNA損傷未能修復從而造成DNA雙鏈斷裂的累積。因為BRCA1/BRCA2突變的細胞，導致HR不能有效完成。PARP-1的活性抑制在這種細胞中可以造成基因組的高度不穩定并最終導致細胞死亡。這就是著名的“合成致死理論”。在體外試驗中，BRCA1或BRCA2突變的細胞對PARP-1抑制劑的敏感性是正常細胞的1000倍。

PARP-1抑制劑可用于治療有BRCA1或BRCA2缺陷的癌癥患者，尤其是BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者。BRCA1或BRCA2突變主要發現于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。

HDAC(Histone?Deacetylase)與PARP-1一樣，參與了染色質(Chromatin)動態平衡及維持基因庫(Genome)的穩定。HDAC抑制劑作為表觀遺傳學抗癌藥物，已經取得了一定成功。最近有兩個化合物獲得FDA批準上市：一個是默克公司的Vorinostat(SAHA,2006年獲得批文)（Marks,P.A.;Breslow,R.Nat.Biotechnol.,2007,25,84-90）和Gloucester公司的Romidepsin（FK228,2009年）（Lansigan,F.;Foss,M.F.Drugs,2010,70(3),273-286.）。但是，根據文獻調研結果，目前還沒有PARP-1和HDAC的雙功能抑制劑。

發明內容

針對現有抗癌藥物的不足，本發明提供了一種異羥肟酸類衍生物和應用。該異羥肟酸類衍生物可以作為HDAC抑制劑或/和PARP-1抑制劑應用，具有較好的抑制活性。

本發明的技術方案是：

一種異羥肟酸類衍生物，其化學結構通式如式（I）所示：

式I中：

R₁、R₂和R₃選自以下兩種情況之一：

情況1：R₁、R₂和R₃分別獨立選自以下基團之一：H、硝基、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺?；?、烷基磺?；?、烷基亞磺?；被酋；Ⅴ；?、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基；