[發明專利]普卡必利降解雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201310726220.8
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103755689A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 馮芮茂;陳亭亭;喬智濤;王珍珍
• 申請（專利權）人: 連云港恒運醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種4-氨基-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺的制備方法，該化合物為普卡必利的降解雜質。

背景技術

普卡必利為5-羥色胺4受體激動劑，最早由強生旗下子公司比利時楊森公司開發。2007年6月，Movetis?NV從楊森獲得了普卡必利在歐盟國家（除了保加利亞和羅馬尼亞）和瑞士/列支敦士登的商業化獨占權。2009年10月，歐盟委員會（EC）批準琥珀酸普卡必利用于慢性便秘的治療，并于2010年1月在德國上市，2010年3月在英國上市。

EMEA公開了琥珀酸普卡必利評估報告。報告表明：對三批商業規模批次的樣品在不同的存儲條件下進行穩定性研究，包括根據ICH穩定性指南完成的24個月、25℃、60%RH條件下的長期穩定性研究，6個月、30℃、70%RH和40℃、75%RH的加速穩定性研究。在各種條件下，各種參數未發現明顯的變化。另外進行了光降解和同批次的溶液中強降解的研究，對pH、氧化試劑及光產生的影響進行了評價，目的是為了確定琥珀酸普卡必利潛在的降解雜質。結果顯示，琥珀酸普卡必利對光、金屬離子是極為敏感的，對氧化介質是不穩定的。

本公司研究表明，琥珀酸普卡必利的光降解產物是脫氯產物。而文獻中又未見該化合物的合成報道。故我們對該化合物的合成方法進行了研究，找到了一條較方便的合成路線。合成的該雜質可用于普卡必利的質量研究，有助于提高藥品質量，降低用藥風險。

發明內容

本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種如式（I）所示的普卡必利降解雜質4-氨基-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺的制備方法。

化合物（I）的制備方法是由普卡必利經氫化還原得到目標產物。

優選的，所述制備方法中：

1）氫化反應使用的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇，優選甲醇；

2）氫化反應使用的氫供體是氫氣或能提供氫供體的試劑，包括甲酸銨、異丙醇、水合肼等，優選氫氣；

3）氫化反應使用的催化劑是金屬催化劑，包括鈀炭、蘭尼鎳，優選鈀炭；

4）為提高氫化反應的收率和產物純度，氫化反應加入適量的有機堿或無機堿作為縛酸劑，優選氫氧化鈉。

更優選的，所述制備方法中：

1）氫化反應使用的溶劑是甲醇；

2）氫化反應使用的氫供體是氫氣；

3）氫化反應使用的催化劑是鈀炭；

4）為提高氫化反應的收率和產物純度，氫化反應加入適量的氫氧化鈉。

優選的，所述氫化還原的反應溫度為5-80℃，更優選10-30℃。

優選的，所述氫化還原的反應時間為24-96h，優選48-72h。

特別優選的反應過程如下：

本發明的另一目的還在于提供一種式（I）化合物用于普卡必利質量研究的用途。

本發明首先確定了能夠高效、優質地獲得所需雜質的生產、分離工藝，為今后藥品生產和質量控制起到重要作用。

具體實施方式

應該理解，本領域技術人員基于此處公開的內容，可以對本發明進行各種不偏離本發明精神和范圍內的各種修改和改進。它們應當都落在本申請的權利要求定義的專利保護范圍內。此外，應該理解，此處提供的實施例僅用于說明本發明的目的，而不應解釋為對本發明的限制。

實施例1：

將普卡必利（1.5g）加入反應瓶中，加入甲醇（150ml），然后加入10%鈀炭（2.0g）、氫氧化鈉（1.0g），在10-30℃下常壓加氫反應3天。過濾，濾液減壓濃縮至干，得化合物I（1.3g），摩爾收率96%。

MS-ESI(m/z):334.33[M+H]⁺.

經結構解析確定其結構為化合物I。

實施例2：

將普卡必利（1.5g）加入反應瓶中，加入異丙醇（150ml），然后加入10%鈀炭（2.0g）、氫氧化鈉（1.0g），在10-30℃下常壓加氫反應3天。過濾，濾液減壓濃縮至干，得化合物I（1.2g），摩爾收率88%。

MS-ESI(m/z):334.33[M+H]⁺.

經結構解析確定其結構為化合物I。

實施例3：