[發明專利]一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法

在審

• 申請號: 201310725200.9
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN104744281A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: 謝建中;劉超
• 申請（專利權）人: 河南新天地藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法。

背景技術

對羥基苯甘氨酸類衍生物，尤其是其酯類衍生物可以由于生物法合成β-內酰胺類抗生素，例如在酶催化下D-對羥基苯甘氨酸酯可以與β-內酰胺母核縮合生成相應的β-內酰胺抗生素。D-對羥基苯甘氨酸是具有光學活性的苯甘氨酸衍生物，在合成β-內酰胺類抗生素方面有廣泛的用途，其可與6-APA(6-氨基青霉素酸)縮合生成青霉素，與7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸）縮合生成頭孢羥氨芐。

D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽是生物法合成阿莫西林的原料之一，其由D-對羥基苯甘氨酸與甲醇發生酯化反應獲得的產物的鹽酸鹽。目前國內藥企合成阿莫西林開始由化學法向生物法轉移，D-對羥基苯甘氨酸甲酯的市場也開始迅速發展。

然而，研究發現使用D-對羥基苯甘氨酸酯類作為原料的β-內酰胺抗生素酶合成法也存在一定缺陷，如反應時間過長，產品過濾困難等。

進一步研究發現，酶法合成β-內酰胺抗生素過程中，產品過濾困難是由原料中存在的少量L-對羥基苯甘氨酸酯（選用的酶可以識別該底物，生成一種非對映二肽，該二肽在堿性條件下會轉化成幾乎不溶的二酮哌嗪）和未反應完的D-對羥基苯甘氨酸導致的。在這種情況下，合成β-內酰胺抗生素的反應混合物中存在的對羥基苯甘氨酸可能為D-或L-構型異構體中的一種或兩種。

WO?98/13335介紹了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，該方法選用DL-對羥基苯甘氨酸甲酯為原料，使用L-扁桃酸拆分，再經鹽酸處理得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，采用該法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽ee值可以達到92.5%。專利WO?98/13335中介紹的合成方法得到的產物是以鹽酸鹽形式存在的，并非以堿的形式存在，其收率水平較低，為88.1%，而且并未介紹DL-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法。

該方法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯并不能滿足β-內酰胺類抗生素的原材料指標要求，需要開辟新的合成方法。

發明內容

有鑒于此，本發明提供的合成方法一鍋合成目標化合物D-對羥基苯甘氨酸甲酯，縮短了工藝過程，避免了酯在較長的生產過程中的水解風險。收率可達96%以上，得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯其ee值可達99%以上，含量達99.5以上，質量指標優異。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：

步驟1：在酰鹵化試劑或酸存在的條件下，取D-(-)-對羥基苯甘氨酸與甲醇發生甲酯化反應，獲得D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽；

步驟2：在溶劑存在的條件下，取所述D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽與堿發生中和反應，即得。

反應流程如下所示：

通過工藝控制，可以使對羥基苯甘氨酸基本反應完全，使其在最終反應液中的濃度降到很低的水平。

WO?98/13335中先要合成DL-對羥基苯甘氨酸甲酯，再經拆分得到目標化合物，甲酯在這個過程中有水解的風險。本發明提供的合成方法直接采用D-對羥基苯甘氨酸作為起始原料，不需拆分，且不經分離，一鍋合成目標化合物D-對羥基苯甘氨酸甲酯，縮短了工藝過程，避免了酯在較長的生產過程中的水解風險。WO?98/13335中介紹的合成方法收率較低，僅為88.1%，本發明提供的合成方法收率可達96%以上。WO?98/13335中得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽其ee值僅為92.5%，并不能滿足β-內酰胺抗生素生產對原料的要求。本發明提供的合成方法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯其ee值可達99%以上，含量達99.5%以上，質量指標優異。

作為優選，步驟1中甲醇與D-(-)-對羥基苯甘氨酸的質量比為1～10：1。

作為優選，步驟1中酰鹵化試劑或酸與D-對羥基苯甘氨酸的摩爾比為0.5～1.5:1。

作為優選，步驟1中酰鹵化試劑或酸的加入方式為滴加，滴加溫度為-10-65℃。

作為優選，步驟1中甲酯化反應的溫度為-10-65℃。

作為優選，步驟1中甲酯化反應的時間為3～10h。

在本發明的一些實施例中，酰鹵化試劑選自二氯亞砜、光氣、雙光氣或三光氣。

在本發明的一些實施例中，酸選自氯化氫氣體、硫酸、磷酸或對甲苯磺酸、甲磺酸。

作為優選，步驟2中溶劑與D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的質量比為3～15:1。

作為優選，步驟2中和反應的溫度為20～80℃。