[發明專利]一種辛伐他汀羥基酸化物的制備方法、組合物、組合物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310722787.8
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103864611A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 胡昌勤;張斗勝;黃權華;佟軍威;蘇軍權;何婷
• 申請（專利權）人: 深圳華潤九新藥業有限公司
• 主分類號: C07C69/30
• 分類號: C07C69/30;C07C67/28;A61K31/22;A61P3/06
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;熊永強

1.一種如式E所示的化合物辛伐他汀羥基酸化物的制備方法，包括以下步驟：

1)制備如式B所示的化合物洛伐他汀開環化合物

取如式A所示的化合物洛伐他汀，加入仲胺在加熱條件下進行開環反應，制得如式B所示的化合物洛伐他汀開環化合物；

2)制備如式C所示的化合物辛伐他汀開環化合物

取如式B所示的化合物洛伐他汀開環化合物，加入正己烷和四氫呋喃，降溫至-30℃以下，在氮氣保護下，加入正丁基鋰吡咯烷溶液和碘甲烷，在-20℃以下反應，制得如式C所示的化合物辛伐他汀開環化合物；

3)制備如式D所示的化合物辛伐他汀銨鹽

取如式C所示的化合物辛伐他汀開環化合物，加入氫氧化鈉溶液進行水解反應，用鹽酸調節PH=1.0～2.0，萃取，有機層滴加氨水進行甲基化反應，制得如式D所示的化合物辛伐他汀銨鹽；

4)制備如式E所示的化合物辛伐他汀羥基酸化物

取如式D所示的化合物辛伐他汀銨鹽，用甲苯溶解，加入鹽酸進行酸化回流反應，制得如式E所示的化合物辛伐他汀羥基酸化物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟1）中所述仲胺為二乙胺、二丙胺和二正丁胺。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟3）中為60℃～90℃條件下水解反應1h～5h。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟4）中回流反應20min～2h。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法制得的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分：

6.根據權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分：

7.根據權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分：

8.根據權利要求5所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物，按重量份計，包括以下組分：

9.根據權利要求5至8中任一項所述的辛伐他汀羥基酸化物的組合物的制備方法，包括以下步驟：

1)稱取辛伐他汀羥基酸化物、聚山梨酯80、交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素分別研磨，過篩，備用；

2)將硬脂酸鎂加入到步驟1）研磨后的粉末中，混合均勻，然后過篩；

3)壓片；

4）稱取歐巴代薄膜包衣預混劑，包薄膜衣。

10.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法制得的辛伐他汀羥基酸化物在制備用于治療高血脂的藥物中的應用。