[發(fā)明專利]一種2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310722439.0
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103664741A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 吳世林;張貴東;梁庭枝;檀凱;邸維龍
• 申請（專利權）人: 廣州智特奇生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 廣州番禺容大專利代理事務所(普通合伙) 44326
• 代理人: 劉新年

1.一種2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

1）2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶的合成：3-羥基吡啶與0.44-1.0mol33%的二甲胺，0.38-0.84mol35%的甲醛和水混合，加熱回流2-4小時，減壓蒸餾收集12mmHg，110-120℃的餾分，即為2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶；

2）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的合成：2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶與甲基化試劑在二氯甲烷中反應，反應溫度為-10℃～40℃；反應結束后加飽和碳酸氫鈉水液洗至PH=7～8，干燥，過濾，蒸干溶劑得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶；所述2-二甲氨基甲基-3-羥基吡啶與甲基化試劑的摩爾比為1:1～3；

3）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶的合成：上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加鈀-碳催化劑，充氫氣至壓力為2.5～3MPa，維持溫度在35℃～40℃反應；反應結束后泄壓，溫度降至室溫后過濾除去催化劑，蒸掉溶劑，得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶；所述鈀-碳催化劑的用量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶用量的0.3%wt～0.8%wt；

4)2-甲烯基-3-甲氧基哌啶的合成：將上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶溶解在四氫呋喃中，在0℃～5℃滴加雙氧水，TLC檢測原料消失后，升溫到30℃～35℃，繼續(xù)檢測至氧化中間體消失，然后減壓，維持真空壓力在1000～1200Pa蒸掉溶劑得粗品，再維持真空壓力在250～280Pa蒸餾，收集65℃～70℃餾分，得到2-甲烯基-3-甲氧基哌啶；所述雙氧水的摩爾量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的摩爾量的0.8～1倍；

5）2-氧代-3-甲氧基哌啶的合成：2-甲烯基-3-甲氧基哌啶與甲醇與水的混合溶劑混合，維持溫度為-10℃～55℃通入臭氧，再加還原劑還原，蒸掉甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，過濾，蒸干溶劑得到2-氧代-3-甲氧基哌啶；所述混合溶劑中水與甲醇的體積比為1:1～5，2-甲烯基-3-甲氧基哌啶與混合溶劑的質量體積比為1:6.3～20，所述還原劑為甲硫醚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、三苯基膦或錫粉；

6）3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶的合成：將上述制得的2-氧代-3-甲氧基哌啶溶解在丙酮中，加一定量的水和堿，在20℃～40℃，TLC檢測至原料消失；然后調節(jié)PH=8～8.5，減壓蒸掉丙酮，分層，分去下層水相后，得到3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶；所述的丙酮的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶質量的8～10倍，水的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶用量的5%wt～8%wt；堿的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt；

7）2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的合成：將上述制得的3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶溶解在甲醇中，加鈀-碳催化劑，排空反應器中空氣，充氫氣至壓力為2.5～3MPa，維持溫度25℃～30℃反應至原料消失；泄壓，降至室溫后，過濾除去催化劑，蒸掉溶劑，得到粗品；再在150～155Pa下收集112℃～118℃餾分，得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶；所述鈀-碳催化劑的用量是3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt。

2.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟2中所述甲基化試劑為碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷。

3.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟2中所述甲基化試劑為碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。

4.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟2）中的反應溫度為10℃～15℃。

5.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟5）中維持溫度為0℃～5℃通入臭氧。

6.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟5）中所述混合溶劑中水與甲醇的體積比為1:3。

7.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制備方法，其特征在于，步驟5）中所述還原劑為亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉。