[發明專利]一種氯吡格雷異構體(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201310721828.1
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103709173A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 林子琦;閻君;曹翠;高陸;白冰;王化錄;劉學峰
• 申請（專利權）人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司 22204
• 代理人: 孫國振

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及抗血凝藥物氯吡格雷的異構體雜質(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法。?

背景技術：

氯吡格雷是一種抗血凝藥物，其結構式為：?

隨著氯吡格雷的大量生產，對于氯吡格雷產品質量的控制成為一個重要環節。作為手性化合物其中對于R型異構體的控制一直是氯吡格雷質量控制的關鍵。因此我們一直在嘗試得到高純度R型異構體，以作為雜質對照品，用于其含量測定，已保證氯吡格雷產品質量。現有技術多為采用對應的樟腦磺酸進行拆分，直接得到對應的R型異構體樟腦磺酸鹽，再經過反復多次的單一重結晶過程，以降低其中S型氯吡格雷的含量。前述方法步驟多，所得產品純度低。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種氯吡格雷異構體——(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法，通過該方法獲得作為藥物氯吡格雷雜質分析的高純度的異構體雜質化合物，克服現有的提取方法存在的上述不足。?

本發明的合成方法包括以下步驟：?

1、向混旋氯吡格雷游離堿基加入(S+)-樟腦-10-磺酸和丙酮，20～60℃條件下反應5～18h，降溫至0～20℃攪拌3小時，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH7.0～7.2，經乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，濃縮后得油狀物；其中，(S+)-樟腦-10-磺酸和丙酮的加入量分別為混旋氯吡格雷游離堿基質量的0.5～10，2～12。?

2、向步驟1得到的油狀物中加入D-二對甲苯甲酰酒石酸和異丙醇，20～80℃條件下反應2～10h，降溫至0～20℃攪拌3小時，過濾。烘干后得粗品。其中加入D-二對甲苯甲酰酒石酸加入量為與步驟1中所用的混旋氯吡格雷游離堿基質量比為0.2～1，異丙醇的加入量為混旋氯吡格雷游離堿基質量體積比為1～10；?

3、向步驟2所得固體加入異丙醇，加熱溶解。再降溫至0～10℃析晶3～10h，過濾。將濾餅用碳酸氫鈉水溶液調節pH值7.0～7.2，經乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，再通入氯化氫氣體，在0～10℃析晶3-10h。過濾烘干得白色固態氯吡格雷異構體——(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽，其中，異丙醇的加入量分別為步驟2所的固體質量體積比的1～9。?

對步驟3所得類白色化合物采用核磁共振對結構進行分析后確認為高純度(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽。采用高效液相色譜儀進行純度測定后，其純度大于99.9%。?

本發明的積極效果是得到了純度較高的氯吡格雷異構體。將其作為已知雜質用于氯吡格雷的質量分析中，明確樣品中雜質位置，考察雜質與樣品間分離度，使分析方法更加準確。?

本發明條件溫和，合成步驟簡單，產品質量穩定，實驗操作簡單，制備樣品純度較高。?

附圖說明：

圖1為液相色譜儀測得氯吡格雷樣品圖。?

圖2為液相色譜儀測得氯吡格雷異構體圖。?

具體實施方式：

稱取混旋氯吡格雷20.0g置500ml三頸瓶中，向其中加入(S+)-樟腦-10-磺酸22g和丙酮150ml，60℃加熱回流3h，反應完成后降溫至0～20℃攪拌3小時，過濾，將濾液用碳酸氫鈉水溶液調節pH7.0～7.2，經乙酸乙酯萃取，濃縮后得油狀物。?

向油狀物中加入D-二對甲苯甲酰酒石酸20g和異丙醇150ml，80℃條件下反應4h，降溫至0～20℃攪拌3小時，過濾，烘干后的粗品。?

向粗品20g加入異丙醇150ml，加熱溶解。再降溫至0～10℃析晶3h，過濾。將濾餅用碳酸氫鈉水溶液調節pH值7.0～7.2，經乙酸乙酯萃取，在通入氯化氫氣體，在0～10℃析晶3-10h。過濾烘干得白色白色固態氯吡格雷異構體——(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽。。?

用ULTRON?ES-OVM（150×4.6mm）手性色譜柱；以磷酸鹽緩沖液（稱磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻）-乙腈（78：22）為流動相；檢測波長220nm。使用戴安U-3000液相。測得其純度大于99.9%。按氯吡格雷質量標準規定氯吡格雷異構體出峰時間為氯吡格雷的1.3-1.4倍。由圖1、圖2可知制備的樣品為氯吡格雷異構體。?