[發明專利]一種阿法替尼化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310718812.5
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103755688A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 陳慶財;趙俊;趙小偉;李振
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別涉及阿法替尼的一種合成新方法。

背景技術

阿法替尼（Afatinib），化學名(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基)-酰胺，其結構如式-I所示：

阿法替尼是由德國勃林格殷格翰公司公司研制的一種多靶點小分子口服藥物，屬于表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮受體（HER2）絡氨酸激酶的不可逆抑制劑。作為首個用于表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物，臨床上主要針對晚期乳腺癌、非小細胞肺癌等的治療

CN1481370A實施例1公開了阿法替尼(化合物10)，并公開了一種了阿法替尼的合成方法：將溴代巴豆酸與草酰氯反應，得到的酰氯與阿法替尼中間體N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺發生酰化，隨后加入二甲胺，得到阿法替尼。CN1481370A的權利人在CN1867564A中認為，CN1481370A所公開的方法產率低（至多只有50%），此外需要通過柱層析分離，不適用于大規模工業化生產；并且溴代巴豆酸無法由商業途徑大量購得，而相應的溴代巴豆酸甲酯僅能以約80%純度獲得，也對阿法替尼大規模工業化生產產生不利影響。

CN1867564A報道了阿法替尼的另一種制備方法：二乙基磷酰乙酸經過CDI（1,1-羰基二咪唑）活化，與阿法替尼中間體N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反應，得到的｛[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基氨甲酰基]-甲基｝磷酸二乙基酯與通過鹽酸水溶液水解后的N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛發生Wittig-Horner-Emmons反應，得到阿法替尼。采用該方法會產生了對環境危害較大的大量磷化物。

WO2007085638A1使用縮醛的另一種活化方式，將焦亞硫酸鈉與N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛在鹽酸水溶液中反應，得到的加成物與｛[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基氨甲酰基]-甲基｝磷酸二乙基酯反應，得到阿法替尼。

氨基巴豆酸衍生物作為一種重要的藥物合成中間體，在抗腫瘤藥物的合成中有著廣泛的應用。CN1761644A報道了4-氨基-2-丁烯酰氯的合成及其在培利替尼和來那替尼制備中的應用。將巴豆酸通過硅保護、溴代、氨化、脫硅保護、酰氯化，得到二甲氨基巴豆酰氯鹽酸鹽。此外，還可以通過溴代巴豆酸甲酯的氨化、水解、酰氯化，獲得二甲氨基巴豆酰氯鹽酸鹽。該方法同樣面臨原料來源和純度問題，且反應步驟多，總收率低，操作復雜，生產成本高。

發明內容

本發明提供了一種阿法替尼的合成新方法，本發明所提供的合成方法原料易得，反應收率高，生產成本低，環境污染小，操作簡便，更適宜工業化生產。

本發明提供了一種阿法替尼的合成新方法，包含如下步驟：由式-II所示的二甲氨基巴豆酸的鹽酸鹽與式-III化合物反應制得；

本發明采用的二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽容易通過商業途徑獲得，優選二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽可以降低工業化生產成本；但其它酸式鹽或游離的二甲氨基巴豆酸并不改變本發明的本質，與鹽酸鹽是基本相同的技術手段。式-III化合物為N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺。

優選地，本發明中二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽可以通過兩種途徑與式-III化合物反應獲得阿法替尼。

第一種途徑：優選地為將二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽通過酰胺連接試劑活化后，再與式-III化合物反應制得阿法替尼；

優選地，所述酰胺連接試劑為1,1-羰基二咪唑；本發明中1,1-羰基二咪唑是指

優選地，與式-III化合物的反應溶劑為四氫呋喃；

優選地，與式-III化合物的反應溫度為20～40℃；更優選地為25～35℃；

優選地，與式-III化合物的反應時間為0.5～12小時；更優選地為1～6小時；進一步優選地為1.5～3小時。

第二種途徑：優選地，為二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽通過氯化制得二甲氨基巴豆酰氯鹽酸鹽，再與式-III化合物反應制得阿法替尼；

優選地，氯化試劑為草酰氯或亞硫酰氯；更優選地為草酰氯；