[發(fā)明專利]取代巰基六元芳雜環(huán)并咪唑類衍生物及其制備方法與應用

有效

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• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103626769A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設計）人: 展鵬;劉新泳;宋宇寧;康東偉;張慶柱
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及具有多種抗癌活性的取代巰基六元芳雜環(huán)并咪唑類衍生物或其可藥用鹽、其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康和生存的常見病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全世界每年死于癌癥的病人數(shù)以千萬計，且未來每年因癌癥死亡和患病的人數(shù)還有增加的趨勢。在惡性腫瘤三大療法（手術、化療、放療）中，藥物治療占有重要地位。盡管現(xiàn)在臨床常用的抗腫瘤藥物有數(shù)十種，但對危害人類生命健康最為嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未達到滿意的效果。因此繼續(xù)尋找新的高效低毒的抗腫瘤藥物仍是藥物研究領域的熱點。近年來，分子生物學的發(fā)展使人們對癌癥的發(fā)生、發(fā)展的分子水平機制有了更加深刻的認識，抗腫瘤藥物研究正從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)向基于靶點或機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物。研究表明，雖然每種癌癥的發(fā)病原因及癥狀均有差別，但它們的共同特征是，癌癥發(fā)生時細胞周期紊亂，例如調(diào)控細胞周期的因子消失、過表達或者突變。癌癥最重要的特征是細胞的惡性增殖，而細胞增殖又需要細胞分裂周期基因（Cdc）的參與。若能夠發(fā)現(xiàn)具有特異性地抑制惡性細胞周期基因的抑制劑，那么癌細胞將無法進行增殖，從而達到調(diào)控以及治療癌癥的目的。細胞周期中必需的Cdc25基因所表達的蛋白Cdc25磷酸酶，屬于細胞周期調(diào)控蛋白，能夠使蛋白質(zhì)底物上磷酸化的酪氨酸殘基或絲/蘇氨酸殘基去磷酸化，參與細胞周期調(diào)節(jié)并調(diào)控應對DNA損傷，在正常的細胞周期中具有重要的作用。

Cdc25磷酸酶有多種亞型，近年來研究顯示Cdc25A/B同時在結腸癌、乳腺癌、肺癌等多種高發(fā)的人類腫瘤中高表達，Cdc25A還在肝細胞癌高表達，Cdc25B在前列腺癌高表達，因此認為它們可能參與了人類腫瘤的發(fā)生和演進。目前，以蛋白質(zhì)磷酸酶Cdc25A/B為靶標的新型小分子抗腫瘤藥物的研制，對于開發(fā)新的抗癌藥物具有極其重要的意義，已成為當今腫瘤藥物研發(fā)的熱點領域。

雜環(huán)化合物在有機藥物中占有重要地位。大量的、結構多樣性的雜環(huán)化合物的合成是發(fā)現(xiàn)具有生物學功能的化合物的源泉和新藥發(fā)現(xiàn)的保障。文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，稠雜環(huán)類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，它們可以作為構成藥效團的基本結構母核，以適合藥物特殊作用靶點的空間要求；還可以作為活性取代基或環(huán)系的組成部分而產(chǎn)生相應的生物活性；另外稠雜環(huán)具有較好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及生物相容性。因此，它們被廣泛應用于新型抗腫瘤先導化合物的發(fā)現(xiàn)及結構優(yōu)化。

因此，根據(jù)現(xiàn)有Cdc25磷酸酶抑制劑的結構特征及靶點的適配性要求，以稠雜環(huán)類化合物為模板，進行廣泛的結構修飾，對發(fā)現(xiàn)高效低毒且具有自主知識產(chǎn)權的新型抗腫瘤藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種取代巰基六元芳雜環(huán)并咪唑類衍生物及其制備方法，以及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還提供上述化合物的細胞水平及靶點水平的活性篩選結果及其抗腫瘤應用。

1、取代巰基六元芳雜環(huán)并咪唑類衍生物

本發(fā)明的取代巰基六元芳雜環(huán)并咪唑類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，具有通式I或II所示的結構：

其中，

Ar為結構多樣的六元嗪類芳雜環(huán)或苯環(huán)；X₁,X₂,X₃,X₄各自獨立地為N或CH；

雜環(huán)Ar任選被(C_1-4)烷基、(C_3-7)環(huán)烷基、(C_3-7)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基取代，其中所述烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基可被-OH單取代。

Ar¹為苯基、苯基甲基、5-或6-元芳雜環(huán)、稠合的苯基-不飽和的或飽和的5-或6-元碳環(huán)、稠合的苯基-(不飽和的或飽和的5-或6-元碳環(huán))甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳雜環(huán)；所述的苯基、苯基甲基、芳雜環(huán)、稠合的苯基-碳環(huán)、稠合的苯基-(碳環(huán))甲基或稠合的苯基-芳雜環(huán)各自依次任選被1至3個獨立選自下列的取代基所取代：