[發明專利]硼替佐米在制備預防或治療骨巨細胞瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310717855.1
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103690927A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 肖建如;劉明耀;羅劍;金蓉蓉;徐樂勤;楊興海;吳志鵬;萬維;蔡小攀
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學;華東師范大學
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61K31/69;A61P19/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及硼替佐米在預防或治療骨巨細胞瘤藥物中的應用。

背景技術

骨巨細胞瘤（giant?cell?tumor?of?bone，GCTB）為骨組織原發性、侵襲性腫瘤，好發生于四肢和脊柱，時常因侵襲性、溶骨性破壞，導致病理性骨折、椎節不穩、神經功能損傷甚至截癱等臨床癥狀嚴重損害患者健康（Shikata?J.,Yamamuro?T.,Shimizu?K.,et?al.Surgical?treatment?of?giant-cell?tumors?of?the?spine[J].Clin?Orthop?Relat?Res,1992,3(278):29-36.）。GCTB在我國的發病率較高，占全部骨腫瘤的20%左右，其中干骺段是GCTB好發部位之一（Sung?H.W.,Kuo?D.P.,Shu?W.P.,et?al.Giant-cell?tumor?of?bone:analysis?of?two?hundred?and?eight?cases?in?Chinese?patients[J].J?Bone?Joint?Surg?Am,1982,64(5):755-761.）。GCTB是由單核細胞、多核的巨細胞以及基質細胞三種細胞共同組成。其中，基質細胞被認為是GCTB的腫瘤成分。它具有在體外無限增殖的能力；并可向多種細胞分化，比如成骨細胞、脂肪細胞等；還可以通過分泌多種細胞因子，如SDF-1、M-CSF、RANKL等募集單核細胞，促進單核細胞向多核的巨細胞分化，進而導致多核巨細胞活化，引起溶骨性的病理損傷。雖然GCTB的致死率不高，但其具有較強的侵襲性和較高的復發性，術后局部復發率高達50-70%，還有少部分患者可出現惡性病變和肺部轉移（Hart?R.A.,Boriani?S.,Biagini?R.,et?al.A?system?for?surgical?staging?and?management?of?spine?tumors.A?clinical?outcome?study?of?giant?cell?tumors?of?the?spine[J].Spine(Phila?Pa1976),1997,22(15):1773-1782;discussion1783.）。對于GCTB術后復發的患者，由于局部解剖結構的改變、腫瘤惡性程度的升級，使得再次手術切除的難度明顯加大，甚至無法進行手術。因此，治療GCTB已成為腫瘤外科領域的一大難題，亟需探尋新的治療方法。

目前用于治療GCTB的藥物有雙磷酸鹽和地諾單抗，其中地諾單抗正在進行臨床2期實驗（Balke?M.,Campanacci?L.,Gebert?C.,et?al.Bisphosphonate?treatment?of?aggressive?primary,recurrent?and?metastatic?Giant?Cell?Tumour?of?Bone[J].BMC?Cancer,2010,10(462):1-8.Thomas?D.,Henshaw?R.,Skubitz?K.,et?al.Denosumab?in?patients?with?giant-cell?tumour?of?bone:an?open-label,phase2study[J].Lancet?Oncol,2010,11(3):275-280.）。但以上兩種藥物僅是針對破骨細胞起作用，而對腫瘤成分的基質細胞并沒有明顯的抑制作用。

硼替佐米（英文名：Bortezomib，CAS登記號：179324-69-7），是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，目前主要應用于治療多發性骨髓瘤的藥物。它通過核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路，抑制腫瘤細胞內蛋白抑制因子I-ΚBα的泛素化，增加其胞內濃度，從而降低NF-κB活性，抑制腫瘤細胞的生長；其次，硼替佐米還可通過上調p53（最重要的抑癌基因之一）的表達，從而抑制細胞周期；并上調細胞內前凋亡因子NOXA的表達，同時激活Caspase信號通路，誘導細胞凋亡。硼替佐米還通過阻止細胞因子循環和細胞黏附影響骨髓微環境，抑制多發性骨髓瘤患者骨髓的內皮細胞生長，從而減少腫瘤血管新生（Adams?J.The?development?of?proteasome?inhibitors?as?anticancer?drugs[J].Cancer?Cell,2004,5(5):417-421.）。