[發明專利]5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310717843.9
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103709138A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 胡國強;敬永升;高留洲;謝玉鎖;李濤
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/14;C07D471/04;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明具體涉及一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，同時還涉及5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

氟喹諾酮羧酸(FQC)為上世紀80年代以氟哌酸(諾氟沙星)為代表發展而來的臨床抗菌藥。基于其作用靶點拓撲異構酶(TOPO)與哺乳動物TOPO具有相似的功能，據此把抗菌FQC轉化為抗腫瘤FQ是目前研究的一個新方向。同時，蛋白酪氨酸激酶(PTK)的過度表達與多種腫瘤的發生、發展與轉移密切相關，已成為抗腫瘤藥物的重要靶點之一。

發明內容

本發明的目的是提供一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物。

同時，本發明還提供一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制備方法。

最后，本發明提供一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：

一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化學結構式如通式Ⅰ所示：

式中：X選自氮(N)、碳氫（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH₃)中的任一種；

R選自（C₁-C₁₀）烷基、（C₂-C₁₀）烯烴基、（C₂-C₁₀）炔烴基、（C₃-C₁₀）環烷基、取代的芳香烴基、取代的雜環芳香烴基中的任一種；

L選自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一種。

R優選為（C₁-C₁₀）烷基；進一步優選為乙基、環丙基、氟乙基。

L優選為哌嗪基、（C₁-C₁₀）烷基取代哌嗪基、酰基取代哌嗪基、烷基酰基二取代哌嗪基。進一步優選為甲基取代哌嗪基、乙基取代哌嗪基、二甲基取代哌嗪基、乙酰基取代哌嗪基、甲基乙酰基二取代哌嗪基。更優選為3-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、3，4-二甲基-哌嗪基、4-乙酰基-哌嗪基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基。

一種5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：通式A所示化合物與通式B所示化合物在堿性條件下進行縮合，以乙醇為溶劑，哌啶為堿催化劑，回流反應制得5-(氟喹諾酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化學結構式如通式Ⅰ所示，其中通式A所示化合物與通式B所示化合物的摩爾比為：通式A所示化合物:通式B所示化合物=1:（1.0～1.2）；

通式A所示化合物（二氫氟喹諾酮）的制備方法為：將氟喹諾酮羧酸懸浮于干甲醇中，滴加硼氫化鈉的甲醇溶液，然后回流反應2～4小時，制得二氫氟喹諾酮。具體參見文獻(Kondo?H,Sakamoto?F,Kawakami?K,et?al.Studies?on?prodrugs.7.Synthesis?and?antimicrobial?activity?of3-formylquinolone?derivatives[J].J?Med?Chem,1988,31(1):221-225.)。

通式B所示化合物（吡咯醛酰胺）的制備方法參見文獻(劉彪，林蓉，廖健宇等，舒尼替尼的合成，中國工業醫藥雜志，2007,38（8）：539-542.)。

通式A中：X選自氮(N)、碳氫（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH₃)中的任一種；

R選自（C₁-C₁₀）烷基、（C₂-C₁₀）烯烴基、（C₂-C₁₀）炔烴基、（C₃-C₁₀）環烷基、取代的芳香烴基、取代的雜環芳香烴基中的任一種；

L選自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一種。

R優選為（C₁-C₁₀）烷基；進一步優選為乙基、環丙基、氟乙基。