[發明專利]一種泊馬度胺晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310716699.7
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103626738A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 李靖;王信見;夏雪峰;吳進
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及泊馬度胺晶型及其制備方法與應用。

背景技術

泊馬度胺（Pomalidomide），商品名Pomalyst，中文化學名稱：3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺，分子式為C₁₃H₁₁N₃O₄，其具有如式I所示結構：

泊馬度胺是由Celgene制藥公司研發的新型免疫調節劑，是一種沙利度胺類似物，是繼沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)后第三個上市的同類免疫調節劑。泊馬度胺能增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子(如TNF-α)。此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡，對來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤細胞株亦有較強的增殖抑制作用。

多發性骨髓瘤是一種血癌，主要影響老齡人群，自骨髓的漿細胞誘發。據美國國家癌癥研究院估計，每年約有2.17萬名美國人被診斷出患有多發性骨髓瘤，1.071萬名死于這種疾病。2013年2月8日，美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準泊馬度胺用于經至少兩種治療方案(包括來那度胺和硼替佐米)治療無效或無應答和采用其他藥物治療后60天內病情發展的多發性骨髓瘤患者。泊馬度胺通過FDA的加速審批程序獲得批準，并且獲得了孤兒藥資格。多發性骨髓瘤治療需要“度身定制”，以滿足患者的需要，泊馬度胺的獲準為其它藥物治療無效的患者提供了新的選擇，預計泊馬度胺在2017年銷售額將達到10億美元。

物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。晶型是影響藥物質量、療效和制劑加工性能的重要因素之一。多晶型現象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象。藥物分子通常具有不同的固體形態，藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。泊馬度胺(Pomalidomide)結構相對簡單，關于其合成的文獻相對較少，目前，還未見泊馬度胺相關晶型的報道。

同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、安全性、有效性及其應用。因此，研究藥物的同質多晶現象以及不同晶型的制備方法具有重要的意義。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是通過晶體學的方法，研究、發現并提供泊馬度胺的新的晶型及其制備方法。

本發明采用國際上公認的X-射線粉末衍射法（XRPD）來研究和表征泊馬度胺的新的結晶形式。儀器設備：RIGAKU?TTR?III型X-射線粉末衍射儀。測定條件與方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-30mA（工作電壓與電流），2θ=2-50度（掃描范圍），4.0deg/min.(掃描速度)。

本發明提供的基本上純凈的泊馬度胺晶型，其X-射線粉末衍射圖如圖3所示，其具有如下特性：其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為12.08、13.94、17.18、18.32、24.28和25.54±0.2°位置有峰。

進一步地，本發明提供的泊馬度胺晶型的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為11.64、12.08、12.63、13.94、16.24、16.78、17.18、18.32、22.86、24.28、24.74、25.54、27.90、28.22、29.26、32.06和33.86±0.2°位置有峰。

值得注意的是，對于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2θ可能會略有變化，其數值可能相差0.1～1個單位，因此所給出的數值不能視為絕對的。

實驗結果表明，本發明所述泊馬度胺晶型在穩定性方面具有良好的性能，生物利用度高。

本發明還提供了純度高（>99%）的泊馬度胺晶型的制備方法。

本發明提供的泊馬度胺晶型的制備方法為將泊馬度胺與二甲基亞砜混合，攪拌溶解，再加入水混合后，放置結晶即得。