[發明專利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法

有效

• 申請號: 201310713972.0
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103724329A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 孫元軍;鄭志旭;張志強
• 申請（專利權）人: 濟南百諾醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

1.式（I）所示化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以式（VI）所示化合物為起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物與式（II）化合物最后合成式（I）化合物，反應式如下：

。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟包括：

步驟一：式（VI）化合物與甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亞鐵和雙氧水的環境中反應得到式?(V)?化合物；

步驟二：式?(V)?化合物經高效脫水劑脫水反應得到式(IV)?化合物；

步驟三：式(IV)?化合物與水合肼反應得到式(III)化合物；

步驟四：式(III)化合物與式（II）化合物反應得式(Ⅰ)化合物。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟包括：

步驟一：將式（VI）化合物異煙酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中，冷卻到-20～20℃，加入濃硫酸、硫酸亞鐵和雙氧水，加完后，10～100℃反應2-10小時，向體系中加入檸檬酸鈉水溶液，用碳酸氫鈉調pH=7～8，用二氯甲烷萃取，從產物中收集式（V）化合物；

步驟二：將式（V）化合物加入到反應溶劑中，加入脫水劑，-20～200℃反應0.5～6小時，反應完后，向體系中加入飽和碳酸鈉水溶液，調pH=7～8，析出固體，得式（IV）化合物；

步驟三：將式（IV）化合物加到甲醇中，加入水合肼，0～20℃反應50分鐘～2小時，過濾，得到式（III）化合物；

步驟四：將式（II）化合物溶解在醇類溶劑中，加入甲醇鈉，式（III）化合物，60～110℃反應2～30小時，反應完后冷卻到室溫，過濾，得到式（I）化合物。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所用原料的摩爾比為：甲酰胺:式（VI）化合物=1～40:1，硫酸亞鐵:雙氧水:式（VI）化合物＝1～2:1～2:1，反應溶劑甲酰胺混合物是指甲酰胺與二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亞砜、1,2-二氯乙烷、乙腈或丙酮的混合物；

步驟二中所用脫水劑包括三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、濃硫酸、N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）、雙(三甲基硅基)三氟乙酰胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，所用反應溶劑包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、苯、石油醚或烷烴；

步驟四中所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇中的一種或是任意兩種混合。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所用原料的摩爾比為：甲酰胺:式（VI）化合物=30～40:1，加硫酸亞鐵和雙氧水的溫度為0～10℃，反應溫度為10～30℃，反應時間為3小時；

步驟二的反應溫度為10～30℃，反應時間為1～2小時；

步驟三的反應溫度為15～20℃，反應時間為50?分鐘。