[發(fā)明專利]一種吉非替尼的新雜質(zhì)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310711981.6
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN103755648A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 劉永東;閔濤;車曉明;朱素華;張峰;薛峪泉
• 申請（專利權）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科制藥有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種吉非替尼相關的新雜質(zhì)，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，其具有如下所示式I化合物的化學結構：

?????。

2.一種制備如權利要求1所述雜質(zhì)的方法，其特征在于，該方法是母液回收柱層析法，具體包括如下步驟：

（a）將2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)苯腈（式II化合物）與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA）反應生成式III化合物；

（b）將式III化合物與3-氯-4-氟苯胺反應，制備得到吉非替尼粗品；

（c）將吉非替尼粗品用乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑重結晶，抽濾析出晶體，濃縮該結晶母液得到富集式I化合物的待柱層析固體；

（d）將上述待柱層析固體采用柱層析的手段，分離得到高純度的吉非替尼新雜質(zhì)（式I化合物）。

3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，

步驟（a）中：將2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)苯腈（式II化合物）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA）在甲苯溶劑和適量乙酸催化下，控制溫度95～100℃反應3～4h，反應結束后，減壓除去甲苯，在剩余物中加入乙酸乙酯，控制50～60℃下攪拌1h，趁熱過濾，濾液降至5～10℃析晶，收集，干燥得到式III化合物；

步驟（b）中：將式III化合物和3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶劑中，控制溫度95～100℃反應3～4h，減壓除去乙酸，加入水和乙酸乙酯，攪拌，反應液降溫至0～10℃，用25%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH≈9，收集析出固體，干燥得到吉非替尼粗品。

4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，

步驟（c）中：將吉非替尼粗品采用乙醇/乙酸乙酯（1：1，v/v）加熱溶解，加入吉非替尼粗品重量4～8%的活性炭，繼續(xù)攪拌1h，趁熱過濾，濾液降至5～10℃析晶，抽濾，濃縮該結晶母液得到待柱層析固體；

步驟（d）中：所述柱層析的洗脫液配比是：二氯甲烷/甲醇=25：1（v/v）。

5.一種制備如權利要求1所述雜質(zhì)的方法，其特征在于，該方法是定向合成法，是將7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）和3-氯-4-氟-1-碘苯，在有機強堿的存在下，反應合成式I化合物，如下所示：

???。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）將7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）溶于無水四氫呋喃或者無水DMF中，冷卻降溫至約-78℃，緩慢加入有機強堿的溶液或者固體形式，攪拌下緩慢升溫至-40～-30℃，反應2～3h；

（2）加入3-氯-4-氟-1-碘苯的無水四氫呋喃溶液，加畢，控制溫度-40～-30℃繼續(xù)反應2～3h，緩慢升至-5～0℃繼續(xù)反應3～4h，再緩慢升至室溫反應7～8h，至反應完全；

（3）通過反應后處理，得到高純度的吉非替尼新雜質(zhì)式I化合物。

7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中的有機強堿的溶液或者固體形式，具體選用的是：叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，二異丙基氨基鋰，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）其中一種的無水四氫呋喃溶液，或者正丁基鋰的己烷溶液，或者氫化鈉固體粉末。

8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，式IV化合物：有機強堿：3-氯-4-氟-1-碘苯的摩爾比為1：（4～6）：（1.3～1.5）。

9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述“反應后處理”是指：在反應完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，攪拌0.5h，分除水層，有機層用10%檸檬酸溶液洗至中性，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶劑（1：1，v/v），加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液在溫度-5～0℃冷卻析晶，收集固體，真空干燥即得。

10.將式I化合物作為雜質(zhì)對照品在吉非替尼原料藥的含量分析和質(zhì)量控制當中的應用。