[發明專利]一種喜樹堿類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310710575.8
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN104725390A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 劉映前;趙曉博;張紹勇;余海濤;胡冠芳;烏丹;楊柳;閆莉婷;吳小兵
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A01N43/90;A01P7/02;A01P7/04;A01P5/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種新的喜樹堿類化合物，以及這種化合物的制備方法和其在制備農藥中的用途。屬于農藥領域。?

背景技術

喜樹堿?(Camptothecin)是Wall等于1966年首先從中國特有的珙桐科植物喜樹?(camptotheca?acuminata)?中分離得到的一種喹啉類生物堿,?其具有抗癌、抗病毒、殺蟲及抑菌等多種生物活性（J.?Nat.?Prod.?2004,?67,?129-135）倍受國內外研究者關注。近年來，對喜樹堿的研究主要側重于抗腫瘤方面，并在結構修飾、抗癌構效關系、作用機理等方面進行了深入研究，其中多個活性化合物如伊立替康、拓撲替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿和CKD-602等已被FDA?批準上市或處于臨床研究階段（①Bioorg.?Med.Chem.?2004,?12,?1585–1604;②?Phytochem.2004,?65,?2735–2749）。而在用于害蟲防治方面，在20世紀80年代已有喜樹堿殺蟲研究的相關報道，發現喜樹堿是一種植物性昆蟲不育劑，已明確喜樹堿能造成家蠅(Musca?domestica)、馬尾松毛蟲（Dendrolins?punctata）?不育以及對甘蔗黃螟（Argyroplce?shistaceana）的毒殺作用，但目前國內外對喜樹堿類化合物作為農藥進行植物病害防治和農業害蟲防治應用方面研究相對較少，其研究內容主要針對喜樹堿粗提物和簡單衍生物的殺蟲或抑菌活性的初步測定，以及喜樹堿殺蟲劑施藥劑型的制備或與其他已知殺蟲劑復配成混合殺蟲劑等方面的研究工作，并已有相關的專利和文獻報道（J.?Agric.?Food?Chem.2005,?53,?32-37、US20020018762（2002）、CN100384329（2005）、CN101518250（2009）、CN1843128（2006）、CN100579372（2006））。同時，在殺蟲機理研究方面國內學者也進行了一些初步探討，賈建文等（賈建文，等。?華南農業大學學報，2009，30(4)，29～35。）研究發現用0.35μmol/L~3.5μmol/L喜樹堿處理后36h，Sf9細胞產生大量典型凋亡小體，處理時間延長或劑量加大則以造成細胞壞死為主。鐘國華等（鐘國華，?等。昆蟲學報，2008，51(?4)，?449～453。）研究表明0.5μmol/L喜樹堿可誘導斜紋夜蛾(Spodoptera?litura)?SL-1細胞凋亡，并具有一定的濃度依賴性和時序性。張蘭等（Zhang,?L.?et?al.?Pest?Manag?Sci.2012,?68(4),?652～657）相繼以昆蟲細胞IOZCAS-Spex-II和Sf21為研究試材，探討和分析了喜樹堿在細胞和分子水平上對昆蟲細胞的凋亡作用，為進一步揭示其喜樹堿殺蟲作用機理奠定了基礎。然而，這些實驗室的研究主要集中在天然喜樹堿的殺蟲活性和取食喜樹堿后昆蟲的生理變化及初步的機理探討，但還沒有深入到系統的衍生合成、構效關系研究之中。2007年以來，我們課題組對喜樹堿的衍生合成、殺蟲構效關系進行了較為系統深入地研究，采用化學合成與活性跟蹤相結合的研究手段在喜樹堿母體骨架A、B、C、E環中的結構修飾與活性的關系，獲得了重要的殺蟲-構效關系線索，通過其結構-活性比較分析發現：研究還發現，在B?環的7位引入不同的取代基，有利于提高喜樹堿衍生物的殺蟲活性，這些重要的線索為我們進一步開展新衍生物的合理設計提供了重要依據?；诖耍景l明以喜樹堿7-位為修飾位點進行進一步衍生化，合成一系列新的7-位取代的芳香胺類衍生物，同時測試了該類化合物對豆蚜、松材線蟲、朱砂葉螨的毒殺活性。?

但到目前為止，還未見該類化合物及其在防治甘藍蚜、松材線蟲、朱砂葉螨試蟲中的研究報道。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的喜樹堿類化合物。同時本發明的另一目的提供這類化合物的制備方法及其在制備農藥中的的用途。?

本發明的技術方案是基于前期獲得的喜樹堿殺蟲構效關系和?“藥物堆積”模式理論分析的基礎上，以喜樹堿7-位為修飾位點，合成一系列的喜樹堿7-位芳香胺類化合物，可望通過這種結構優化方式提高其活性。?