[發(fā)明專利]埃羅替尼衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310710419.1
• 申請(qǐng)日: 2013-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN103694227A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈超;袁明良;吳青劍;章鵬飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江樹人大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;A61P35/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 王桂名

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種埃羅替尼衍生物及其制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

埃羅替尼，英文名稱Erlotinib，中文別名N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，是由?Genetech?OSI?Roche?羅氏公司等3?家公司共同開發(fā)，由?Roche?生產(chǎn)的一種癌癥治療藥物，是用于治療對(duì)至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌?NSCLC?的創(chuàng)新藥物。埃羅替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal?growth?factor?receptor?tyrosine?kinase，EGFR-TK）抑制劑，它能夠選擇性地阻斷人表皮生長(zhǎng)因子受體，抑制EGFR?酪氨酸激酶并降低?EGFR的自身磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和凋亡，對(duì)?EGFR?過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的磷酸化合物具有明顯的抑制劑作用。埃羅替尼還可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白?P27?的表達(dá)，使癌細(xì)胞阻滯，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。雖然其臨床結(jié)果比較令人滿意，但是仍存在著一定的耐藥性、毒副作用，因此對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、改造仍是一項(xiàng)重要的工作。

而1,?2,?3-三唑化合物從發(fā)現(xiàn)至今一直備受藥物化學(xué)和生物化學(xué)工作者的重視，多年的研究表明，這類化合物因?yàn)槠洫?dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，在有機(jī)金屬化學(xué)、藥物化學(xué)和材料化學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。特別是在藥物化學(xué)方面，例如抗HIV病毒、抗腫瘤、以及控制與心血管疾病有關(guān)的鉀的代謝平衡，同時(shí)它們也在除草劑、抗真菌藥等方面得到了成功的應(yīng)用。

本發(fā)明基于上述研究，對(duì)埃羅替尼進(jìn)行三唑基衍生，有助于提高其抗腫瘤活性，對(duì)尋找新的抗腫瘤藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有抗癌活性特征的埃羅替尼衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)式如（I）所示的埃羅替尼衍生物：

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其中，R₁為氫基、甲基、甲氧基、氨基、氯基、硝基、苯基中的一種，R₂為芐基或乙基甲醚基。

優(yōu)選地，所述R₁為氫基、甲基、氯基中的一種，R₂為乙基甲醚基。

優(yōu)選地，所述R₁為氫基，R₂為芐基。

本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)式如（I）所示的埃羅替尼衍生物的制備方法，包括下述步驟：

（1）結(jié)構(gòu)式如（II）所示的間氨基苯乙炔和（III）所示的4-氯-6,7-二(2-取代)喹唑啉，醇溶液中，20℃～70℃溫度下攪拌反應(yīng)制備得到式（IV）所示的埃羅替尼中間體；其中，所述間氨基苯乙炔、4-氯-6,7-二(2-取代)喹唑啉的摩爾比為1.0：0.95～1.25；

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（2）在醇溶液中，加入結(jié)構(gòu)式如（V）所示的芳基疊氮以及結(jié)構(gòu)式如（IV）所示的埃羅替尼中間體，在五水硫酸銅和VC鈉作用下，20℃～70℃溫度下攪拌至反應(yīng)完全；其中，所述芳基疊氮、埃羅替尼中間體、五水硫酸銅、VC鈉的摩爾比為1.0：0.95～1.15：0.95～1.35：1.95～2.85；

步驟（1）、（2）中，所述醇溶液為下列之一：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、或其相應(yīng)的醇水溶液，其中，醇水溶液中，醇與水的體積比為1.0：0.5～2.0。

其制備路線如下：

可由如式（II）所示的間氨基苯乙炔和如式（III）所示的4-氯-6,7-二(2-取代)喹唑啉在醇溶液中反應(yīng)制備得到如式（IV）所示的埃羅替尼中間體；然后在醇溶液，加入如式（V）所示的芳基疊氮和如式（IV）所示的埃羅替尼中間體，一定量的五水硫酸銅和VC鈉，在20℃～70℃溫度下攪拌反應(yīng)，在醇溶液中加入TLC跟蹤檢測(cè)反應(yīng)至反應(yīng)完全，本發(fā)明所述的制備方法中，較為關(guān)鍵的是反應(yīng)溶劑醇的選擇。

優(yōu)選地，步驟（2）中，所述醇溶液為叔丁醇/水溶液，其中叔丁醇與水的體積比為1：1；所述反應(yīng)溫度為20～40℃，所述反應(yīng)采用TLC跟蹤檢測(cè)。

優(yōu)選地，所述芳基疊氮、埃羅替尼中間體、五水硫酸銅、VC鈉的物質(zhì)的量比為1.0：1.0：1.08：2.14。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、干燥、過(guò)濾旋干、重結(jié)晶得純化后的產(chǎn)物。

優(yōu)選地，埃羅替尼衍生物的制備方法包括下述步驟：