[發明專利]一種丁基苯酞液體硬膠囊制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310709855.7
• 申請日: 2013-12-21
• 公開（公告）號: CN104721166A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 牛鋒;齊軍彩;李麗然;韓春景;付書群
• 申請（專利權）人: 石藥集團恩必普藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/365;A61K47/42;A61P9/10;A61P25/00;A61J3/07
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種丁基苯酞液體硬膠囊制劑及其制備方法。

背景技術

丁基苯酞，化學名為3-丁基-l(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，也可人工合成；在中國專利CN1100097中，公開了芹菜甲素在制備預防和治療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應用，芹菜甲素即為無旋光活性的丁基苯酞，丁基苯酞為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學結構式如下式所示:

。

丁基苯酞通過提高腦血管內皮NO和PGI₂的水平，降低細胞內鈣濃度，抑制谷氨酸釋放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機制作用于腦缺血所致的多個病理環節。由于丁基苯酞出色的治療作用，2010年被正式列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》成為缺血性腦卒中的指導用藥。

丁基苯酞軟膠囊（商品名:恩必普）由石藥集團開發的國家級一類新藥，2003年上市，經過近十年的臨床應用，循證醫學的研究結果證明:恩必普能有效改善缺血性腦卒中患者的神經功能缺損，不良反應少。

隨著丁基苯酞軟膠囊的臨床的大量應用，也出現了一些需要改善的問題:①軟膠囊制備工藝復雜，尤其制作膠皮及壓制過程，對工人熟練程度要求較高；②軟膠囊在貯存過程中，囊殼老化，導致崩解時限延長，進而導致溶出速度慢，起效慢，而對于急性腦卒中患者來說，發病后6小時為最佳的治療時間，提前起效每一分鐘都具有非常重要的意義，雖然丁基苯酞氯化鈉注射液已經上市，其溶出快，起效快，能夠解決上述問題，但使用不及軟膠囊等口服制劑方便。

目前，除丁基苯酞軟膠囊外，還未有其他口服制劑上市，也未有丁基苯酞液體硬膠囊的產品和相關報導。鑒于丁基苯酞的藥用價值，仍需對丁基苯酞口服制劑進行研究，開發出新的劑型，滿足臨床需求。

發明內容

本發明人長期致力于丁基苯酞藥物制劑的開發，針對丁基苯酞的特有的理化性質，結合藥劑學的發展及理論，開發出一種丁基苯酞的新劑型，即丁基苯酞液體硬膠囊。

本發明的目的在于提供一種藥物釋放、溶出速度快、穩定性好的丁基苯酞液體硬膠囊。

本發明的另一目的在于提供一種操作簡便的丁基苯酞液體硬膠囊的制備方法。

本發明采用了如下技術方案:

一種丁基苯酞液體硬膠囊，包括硬膠囊囊殼和內容物，其中內容物包括丁基苯酞和植物油；按照重量比計算，所述的丁基苯酞:植物油=1:0~10。

優選的，上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:1~8。

更優選的，上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:2~5。

更優選的，上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:3.5。

上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的植物油選自是麻油、玉米油、花生油、大豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油中的一種或幾種。

上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的內容物還可以加入助溶劑，所述的助溶劑為司盤20、司盤60、司盤80、山崳酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、單油酸甘油酯、高純度二乙二醇單乙基醚、亞油酸聚乙醇-6甘油酯、月桂酸聚乙醇-6甘油酯、中鏈甘油三酯、辛酸葵酸甘油酯、辛酸葵酸丙二醇酯、丙二醇脂酸酸酯、聚甘油油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯中一種或幾種。

上述丁基苯酞液體硬膠囊，所述的內容物還可以加入抗氧化劑，所述的抗氧化劑為藥學上可接受的任一抗氧化劑，優選生育酚、卵磷脂、檸檬酸、抗壞血酸、羥基茴香醚、丁羥基甲苯中的一種或幾種。若加入抗氧化劑，按照重量比，所述的抗氧化劑為0.01%（按丁基苯酞計）~0.1%（按丁基苯酞計），優選0.025%（按丁基苯酞計）~0.05%（按丁基苯酞計）。抗氧化劑的加入，進一步阻礙了丁基苯酞的降解，降解產物的含量進一步降低；同時阻礙了植物油的酸敗，延長了丁基苯酞液體硬膠囊的有效期。

在本文中術語“藥學上可接受”指所述的物質對于對象不產生不可接受的毒性或不與液體硬膠囊的其他組分相互作用。

液體硬膠囊的囊殼是液體硬膠囊制劑重要的組成部分，它有效的隔離藥物與外部接觸，保護囊殼內的內容物，阻止或減弱內容物的氧化，使其更穩定。本發明人經過大量的實驗，對市場銷售的各種硬膠囊囊殼進行了研究，結果發現，主要成分為明膠、HPMC（羥丙基甲基纖維素，下同）的硬膠囊囊殼與丁基苯酞內容物相容性好。所述的HPMC的型號優選2906、2910、2208。