[發明專利]一種卡非佐米的合成方法

有效

• 申請號: 201310703497.9
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN103641890A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 姚全興;李靖;李婭;喻威
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種卡非佐米的合成方法。?

背景技術

卡非佐米，化學名稱為（2S）-N-（（S）-1-（（S）-4-甲基-1-（（R）-2-甲基環氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2-（（S）-2-（2-嗎啉乙酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名為Carfilzomib，商品名為Kyprolis，分子式為C₁₉H₂₅BN₄O₄，具有如式Ⅸ所示結構。?

2012年7月20日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準了ONYXPHARMSINC公司產品卡非佐米(carfilzomib)注射用凍干粉針劑的上市，Carfilzomib可用于治療之前接受過至少2種藥物（包括硼替佐米和免疫調節劑）治療的多發性骨髓瘤患者。多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性克隆性疾病，發病率逐年增加，已位居血液腫瘤的第二位，隨著治療水平的提高，雖然完全緩解率較高，但生存率仍較低，主要原因之一是復發。carfilzomib的獲批，為那些經當前療法治療后復發的多發性骨髓瘤患者，提供了一種治療選擇。?

卡非佐米現有的合成方法為直線合成法，專利US20050245435中，卡非佐米合成步驟如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸芐酯縮合反應，然后在三氟乙酸作用下脫保護得到其三氟乙酸鹽，之后在N,N-二異丙基乙胺、1-羥基苯并三氮唑的催化下與氨基酸縮合生成二肽胺，所得二肽胺脫保護后與氯乙酰氯、碘化鈉、嗎啉反應，再通入氫氣，在鈀碳催化下還原得到化合物，所得化合物與側鏈縮合即得卡非佐米粗品。這種方法能最終合成卡非佐米，但應用于大規模生產時仍存在一些問題，如直線合成法反應收率較低，所用碘化鈉氯取代反應收率不高，因此消耗較多的起始原料；而且此合成方法中由于用到氯乙酰氯，污染較大；此外，此合成方法中反應類型較多，反應條件復雜多樣，可控性差，不適用于大規模工業生產。?

因此，研發一種收率高、無污染、反應簡單可控、適用于工業化生產的卡非佐米新的?合成方法具有重要的意義。?

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種卡非佐米的合成方法。本合成方法采用匯聚合成法，提高了反應收率；所用試劑簡便易得，污染較小；本工藝僅涉及氨基酸間的縮合以及脫保護，反應簡單可控；適用于工業化生產。?

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：?

本發明提供了一種卡非佐米的合成方法，包括以下步驟：?

步驟1、在第一有機溶劑中，式Ⅰ所示結構的化合物和式Ⅱ所示結構的化合物在第一縮合劑和第一有機堿作用下發生縮合反應，再經脫羧基保護，生成式Ⅴ所示結構的化合物；?

步驟2、在第二有機溶劑中，式Ⅲ所示結構的化合物和式Ⅳ所示結構的化合物，在第二縮合劑和第二有機堿的作用下發生縮合反應，再經脫氨基保護，生成式Ⅵ所示結構的化合物；?

步驟3、在第三有機溶劑中，式Ⅴ所示結構的化合物和式Ⅵ所示結構的化合物，在第三縮合劑和第三有機堿作用下發生縮合反應，再經脫羧基保護，生成式Ⅶ所示結構的化合物；?

步驟4、式Ⅶ所示結構的化合物和式Ⅷ所示結構的化合物發生縮合反應，生成卡非佐米；?

其中R為第一基團，第一基團的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽；?

R₁為第一基團，第一基團的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽；第一基團為C₁-C₅的直鏈或支鏈基團。?

作為優選，第一基團為甲基，乙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。?

R還可為任意一種起到保護羧基作用的基團。?

作為優選，R為常溫常壓條件即可實現脫羧基保護的基團。?