[發(fā)明專利]一種17α-羥基甾體酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310698856.6
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103665078A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 駱均勇;陶長戈
• 申請（專利權(quán)）人: 成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J75/00
• 代理公司: 四川力久律師事務(wù)所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾體化合物的制備方法，具體涉及一種17α-羥基甾體酯的制備方法。

背景技術(shù)

甾體化合物17α-羥基酯化是甾體化合物的一類重要反應(yīng)。通過酯化可以提高甾體藥物的酯溶性，進(jìn)而提高該類藥物的透皮吸收率，例如丁酸氫化可的松、倍他米松二丙酸酯等；通過酯化后還能進(jìn)行一系列后續(xù)反應(yīng)，如環(huán)索奈德、哈西奈德、地索奈德、布地奈德等的制備過程中17α-去羥基反應(yīng)。

Michael?J.Green,et?al.用三氟醋酐進(jìn)行酯化(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)，該方法所使用的三氟醋酐具有揮發(fā)性、刺激性，在工業(yè)化生產(chǎn)中具有局限性。

在式Ⅲ化合物1,3-二惡烷-5-酮環(huán)的水解過程中US4377575采用硫酸進(jìn)行水解；DE2204366采用醋酸進(jìn)行水解。

文獻(xiàn)CN101891797采用原丁酸三甲酯與原丁酸三乙酯進(jìn)行酯化，再用三氯化鋁水溶液、或稀鹽酸等進(jìn)行進(jìn)行水解。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中制備17α-羥基甾體酯必須用到強(qiáng)刺激性的三氟醋酐，不適于工業(yè)化生產(chǎn)的不足，提供一種低污染、工藝簡單、反應(yīng)條件溫和的制備17α-羥基甾體酯的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種制備17α-羥基甾體酯的方法，將17α,21-二羥基甾體化合物與原酸酯反應(yīng)，形成含1,3-二惡烷-5-酮環(huán)的甾體化合物中間體，再通過水解得到17α-羥基甾體酯。

進(jìn)一步，所述的原酸酯為式Ⅲ化合物，其中R₁為H、CH₃、CH₃CH₂，R₂為CH₃或CH₃CH₂。

優(yōu)選的，水解過程在固體酸的催化作用下進(jìn)行的，更優(yōu)選的，所述固體酸為L-谷氨酸。

發(fā)明人試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用17α,21-二羥基甾體化合物與原酸酯反應(yīng)，可以有效的避免三氟醋酐的強(qiáng)刺激性，且反應(yīng)生成的1,3-二惡烷-5-酮環(huán)可以采用固體酸水解，如L-谷氨酸，反應(yīng)條件溫和。水解完成后通過過濾，L-谷氨酸被回收套用，從而避免了采用硫酸、醋酸等液體酸反應(yīng)完畢后還需要中和處理的過程，對環(huán)境保護(hù)有利。

具體的來說，本發(fā)明制備17α-羥基甾體酯的方法，包括以下步驟：

（1）17α,21-二羥基甾體化合物（式Ⅱ）與原酸酯（式Ⅲ）反應(yīng)生成含1,3-二惡烷-5-酮環(huán)的甾體化合物中間體，式Ⅳ：

（2）式Ⅳ化合物在酸條件下水解得到17α-羥基甾體酯，式Ⅰ化合物：

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中的左括號為省略的甾體母核結(jié)構(gòu)，環(huán)戊烷駢多氫菲的其他部位，在同一反應(yīng)中母核結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變。

進(jìn)一步，所制備的17α-羥基甾體酯包括但不限于以下化合物：

11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羥基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-丙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羥基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-乙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

進(jìn)一步，步驟（1）中的反應(yīng)是在二氯甲烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。

具體的來說，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟（1）為：將17α,21-二羥基甾體化合物、原酸酯投入到有機(jī)溶劑中，加入催化劑對甲苯磺酸，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，干燥得到含1,3-二惡烷-5-酮環(huán)的甾體化合物中間體。優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為40-50℃。優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。