[發明專利]一種制備他替瑞林α晶型的方法

有效

• 申請號: 201310698721.X
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104725469B
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 黃文峰;李勝偉;楊威;蔡明君;王宇
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;C07K1/30
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明涉及晶型的制備，具體為他替瑞林α晶型的新方法，具體為：在攪拌狀態下將他替瑞林溶解于溶劑，得他替瑞林溶液，所述溶劑按體積百分數計具體由0.5～15%的水介質和余量的四氫呋喃組成，其溫度為40～70℃；將所得他替瑞林溶液降溫以析晶，分離并干燥得他替瑞林α晶型晶體；具有工藝穩定性好，可操作性強，收率高等特點。而且所得產品所含游離水較低，使用卡爾費休法測定α晶型水分含量時，其水分含量為14.5?15.3%，而采用現有技術報道的方法制備的α晶型的含水量一般為13.0?17.0%，原因主要是干燥過程非常難于控制，導致范圍較寬，從而導致熔程增大。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域和藥物劑型領域，特別涉及晶型的制備，具體為他替瑞林α晶型的新方法。

背景技術

他替瑞林（Taltirelin），化學名稱(4S)-N-[（2S）-2-1-[（2S）-2-氨基甲?；量┩?1-基]-3-（1H-咪唑-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2，6-二氧代-1，3-二氮雜己環-4-甲酰胺（如式Ⅰ所示）。

他替瑞林為合成的TRH（促甲狀腺素釋放激素）類似物，臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調。由于該病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調唯一認可的藥物為TRH。然而，臨床研究顯示因TRH在體內快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間太短，因此，人們通過修飾或改變TRH分子結構以增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。他替瑞林由田邊三菱制藥株式會社研制開發，2000年9月首次在日本上市，上市劑型和規格為5mg片劑，其使用的晶型為他替瑞林四水合物的α晶型。

但是α晶型（三斜晶系P1）為亞穩晶型，熔點為65-70℃。雖然有很好的固-液分離特性和較好的溶解性，但是在溶液中很容易轉化成β晶型（斜方晶系P212121，為穩定晶型，熔點63-67℃）。

為了避免被轉化成β晶型，現有技術（詳見接近的參考文獻1-3）研究表明：溶質周圍的微環境對結晶是非常重要的，溶劑直接影響晶體的生長及其形態；甲醇水溶液濃度在10%以下時，他替瑞林首先結晶得到α晶型，隨著甲醇濃度的不斷增大，α晶型向β晶型的轉化被加快，而當甲醇濃度升高到30%后，結晶形態則以β晶型為主，并基本檢測不到α晶型的生成。

值得注意的是，他替瑞林是一種三個氨基酸縮合成的三肽產品，本身極性非常大，極易溶于水，使用單一溶劑水結晶比較難于獲得較高的收率。而基于上述現有技術，要從單一溶劑水中制備α晶型不但結晶的條件比較苛刻（低轉速、緩慢降溫，但生產上又追求高效率），而且由于α晶型本身為亞穩態晶型，非常容易轉化成穩定的β晶型，為得到α晶型只能選擇高含水的溶劑進行結晶，但由于α晶型的熔點較低（65-70℃），這給工藝干燥帶來一定的困難，若溫度過高，產品容易失去結晶水，若溫度過低，產品水分不容易烘干，直接導致結晶產品的熔點更低，從而給進一步的制劑加工制造，運輸，存儲帶來非常大的麻煩。

鑒于現有上市晶型在工業生產上結晶不容易控制，非常容易制備得到混合晶型，且其制備的收率較低，工業生產上干燥需要使用特殊的設備及復雜的工藝控制條件進行控制。為此，尋找一種新的α晶型的制備方法很有必要。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種基于四氫呋喃水溶液為溶劑的他替瑞林α晶型制備方法，本方法解決了如下矛盾：必須選擇高含水量溶劑結晶才能得到他替瑞林α晶型，但其熔點過低導致干燥困難。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

他替瑞林α晶型的制備方法，具體包括以下步驟：

A溶解：在攪拌狀態下將他替瑞林溶解于溶劑，得他替瑞林溶液，所述溶劑按體積百分數計具體由0.5～15%的水介質和余量的四氫呋喃組成，其溫度為40～70℃；