[發明專利]具有延長的體內半衰期的因子VIIa-聚唾液酸結合物

無效

• 申請號: 201310698649.0
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN103804489A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 皮特·圖雷切克;于爾根·西克曼;弗里德里·沙伊夫林格爾;米歇爾·卡納瓦焦
• 申請（專利權）人: 巴克斯特國際公司;巴克斯特保健股份有限公司
• 主分類號: C07K14/745
• 分類號: C07K14/745;A61K38/36;A61K47/48;A61P7/04
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所 31210
• 代理人: 傅強國;賈師英

1.一種蛋白質構建體，其包含：

(a)活化的因子VII(FVIIa)分子，其選自由血漿FVIIa、重組FVIIa(rFVIIa)、以及FVIIa的生物活性衍生物所構成的組；以及

(b)至少一個生理學可接受的碳水化物部分，其包含1-4個被結合于所述FVIIa分子的唾液酸單元；

其中，與未被結合于所述碳水化物部分的FVIIa分子的體內半衰期相比，所述構建體在哺乳動物血液中的體內半衰期被延長。

2.一種經化學修飾的FVIIa分子，其包含：

(a)FVIIa分子，其選自由血漿FVIIa和重組FVIIa(rFVIIa)所構成的組；以及

(b)至少一個生理學可接受的碳水化物部分，其分子量為2,000至100,000道爾頓，被結合于所述FVIIa分子上一個或多個碳水化物部分；其中其中所述生理學可接受的碳水化物部分被直接地共價連接于所述FVIIa分子的至少一個氨基酸殘基；并且

其中，與未被化學修飾的FVIIa分子的體內半衰期相比，所述經化學修飾的FVIIa分子在哺乳動物血液中的體內半衰期被延長。

3.一種經化學修飾的FVIIa分子，其包含：

(a)FVIIa分子，其選自由血漿FVIIa和重組FVIIa(rFVIIa)所構成的組；以及

(b)至少一個唾液酸部分，其分子量至少為20,000道爾頓，被結合于所述FVIIa分子上一個或多個碳水化物部分；并且

其中，與未被化學修飾的FVIIa分子的體內半衰期相比，所述經化學修飾的FVIIa分子在哺乳動物血液中的體內半衰期被延長。

4.如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，其特征在于，與未被結合于所述碳水化物部分的FVIIa分子的體內半衰期相比，所述構建體、或者經化學修飾的FVIIa分子的體內半衰期至少增加至約2倍。

5.如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，其特征在于，與未被結合于所述碳水化物部分的FVIIa分子的體內半衰期相比，所述構建體、或者經化學修飾的FVIIa分子的體內半衰期至少增加至約3倍。

6.如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，其特征在于，所述生理學可接受的碳水化物部分被直接地共價連接于所述FVIIa分子的至少一個氨基酸殘基。

7.如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，其特征在于，所述生理學可接受的碳水化物部分被非共價連接于所述FVIIa分子的至少一個氨基酸殘基。

8.如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，其特征在于，所述生理學可接受的碳水化物部分是聚唾液酸或其衍生物。

9.一種藥物組合物，其包含有效量的如權利要求1所述的蛋白質構建體或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子、以及一種或多種選自于由藥物學可接受的載體、稀釋劑、鹽、緩沖劑和賦形劑所構成的組的化合物。

10.一種控制哺乳動物體內出血的方法，所述哺乳動物患有與FVIIa、因子VIII(FVIII)和因子IX(FIX)中至少一個的功能性缺陷或缺乏有關的出血病癥，所述方法包括給藥如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子。

11.一種在外科手術或外傷期間控制哺乳動物體內出血的方法，所述方法包括給藥如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子。

12.一種試劑盒，其包括包裝在容器中的有效量的如權利要求1所述的蛋白質構建體、或者如權利要求2或3所述的經化學修飾的FVIIa分子，所述試劑盒任選地含有第二治療劑；并且還包括附貼于所述容器、或者用所述容器包裝的標簽，所述標簽用于描述所述容器內的物質、提供關于所述容器內容物用于控制哺乳動物體內出血的用法的指示和/或說明書。

13.如權利要求12所述的試劑盒，其特征在于，所述容器是小瓶或者瓶子或者預先裝液的注射器。