[發明專利]一種孕甾-16-烯-3，20-二酮甾體衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310698019.3
• 申請日: 2013-12-14
• 公開（公告）號: CN104710495B
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發明（設計）人: 盧彥昌;王淑麗;韓昆穎
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種孕甾?16?烯?3，20?二酮甾體衍生物（II）的制備方法，其特征是將17制備乙炔基?17備方羥基甾體衍生物I與試劑A或含有試劑A的有機溶劑反應得到，反應溫度：25℃～溶劑回流溫度,所述試劑A為7～15重量百分數的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液17制備乙炔基?17備方羥基甾體衍生物（I）與試劑A反應得到，反應溫度：25℃～溶劑回流溫度,所述試劑A為7～15%重量百分數的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。

技術領域

本發明屬于甾體合成技術領域，涉及17α-乙炔基-17β-羥基甾體衍生物制備孕甾-16-烯-3，20-二酮甾體衍生物。

背景技術

孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物是合成甾體化合物的關鍵中間體，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲潑尼龍、氫化可的松、潑尼松等甾體藥物，具有很高的經濟價值。現在工業生產孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕甾-5，16-雙烯-20-酮-3-羥基-3-醋酸酯(簡稱雙烯物)為原料制備。雙烯物則是由薯蕷皂素經過裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生產過程需要大量的硫酸，易對環境產生大量污染；第二，隨著我國環保意識的不斷提高，近年來，國家加大了對皂素生產企業的環保監管力度，淘汰了部分中小皂素生產企業，皂素供給趨緊，致使皂素價格2007年以來持續上漲，已由2007年初的每噸13萬元上漲至2013年每噸90余萬元。皂素價格的提高對皮質激素生產廠家的成本和生產經營帶來極大影響；第三，薯蕷皂素的種植需大量長時間的占用土地。因此，開發新的天然資源，尋找一種可替代雙烯物的原料，能夠以更低的成本和更加環保的方法制備孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物，對甾體工業來說具有重要的意義。

上世紀七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965)利用大豆榨油后的下腳料——植物甾醇經過生物法發酵以很高收率獲得可用于生產甾體藥物的重要中間體1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(簡稱ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮(簡稱4AD)。與目前生產廣泛使用的雙烯物相比，4AD和ADD原料基于工業廢料，來源更為豐富穩固，價格更加便宜，生產過程中污染很小，是一種很有優勢的原料。同時，以生物發酵法制備的4AD和ADD純度高，有利于提高甾體藥物成品的質量。若能很好的解決合成路線和工業化生產的方法，對于許多甾體藥物的生產技術水平將會出現革命性的變革和大幅度的提高。

自從上世紀七十年代通過微生物發酵得到4AD和ADD以來，利用4AD和ADD來合成高價值的高效皮質激素一直是國外化學家極其感興趣的課題。再此方面國內外有少量的研究報道，國外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上發表了利用4AD生成孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯的方法。Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD為原料，經過七步反應，得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。

雖然以4AD和ADD為起始原料制備甾體化合物已引起國內外甾體化學家們廣泛的關注，然而其工業化卻始終懸而未決。

本發明涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-羥基衍生物（I）為起始物，制備孕甾-16-烯-3，20-二酮甾體衍生物（II）。化合物(I)是以4AD或ADD為起始物制備，可以參考文獻Bull.Chem.Soc.Jpn.V58，P981，1985的方法可以在17位引入17α-乙炔基-17β-羥基，或者參考文獻Biol.Pharm.Bull.23(9)1059～1065（2000）的方法可以引入6α-甲基，或者參考文獻美國專利US4383947的方法可以引入6α-氟或6β-氟。化合物（II）是孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮或其衍生物，是合成甾體化合物的關鍵中間體，通過進一步反應可以制造如地塞米松、倍它米松、甲潑尼龍、氫化可的松、潑尼松等甾體藥物。