[發明專利]DHEA中間體3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310697287.3
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103694296A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 甘紅星;胡愛國;羊向新;張竟成
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物中間體的制備方法，具體涉及去氫表雄酮（DHEA）中間體3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的制備方法。?

背景技術

DHEA是一種人體內分泌系統分泌的，用于調節人體正常體能和性功能、延長人的生理、心理壽命的重要活性物質。人體內分泌失調，或隨著年齡的增長，分泌量減少，必須體外補充。所以DHEA作為一種中、老年營養保健品在國際上十分流行。同時，它也是生產性激素藥物、激素類肌肉松弛藥物、計劃生育藥物等一大批藥物的必不可少的主原料，市場前景廣闊。?

DHEA的傳統生產工藝是以從薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經雙烯肟化、貝克曼重排、水解三步反應制備DHEA。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯的貝克曼重排反應廢水較多，且不易處理，易污染環境。同時，野生薯蕷植物資源日益枯竭，人工種植薯蕷植物，因人工、化肥等成本日益上升，導致原料成本成倍增長，致使DHEA生產成本大幅增加。查閱中國專利文獻，公開號為CN102212099A；CN101717422A；CN101362789A的專利文獻，都公布了一種合成DHEA的方法，且都是以雙烯為原料，經鹽酸羥胺成肟、貝克曼重排、堿性水解制得DHEA，制備方法的原理一樣，只是在貝克曼重排反應中對反應試劑、操作條件做了部分改進，其以雙烯為原料的三步總收率約61~70%不等，總體來講均存在以上所述的缺點。?

公開號為CN102603841A的專利文獻，公開了一種制備DHEA的新方法，避免了上述DHEA傳統合成方法的缺陷。該方法以從大豆油生產的殘渣中提取豆甾醇，經現代生物發酵技術合成的關鍵中間體4-雄烯-3,17-二酮（簡稱4AD）為原料，再由4AD經3位烯醇酯保護、17位酮基縮酮保護、3位烯醇酯硼氫鹽還原、17位縮酮物水解等四步反應制得DHEA，四步總收率約80%。顯然，該方法具有原料來源價廉易得，關鍵原料生產相對環保，DHEA合成操作簡便，合成收率較高，總成本大幅下降等優點。但據其公開的文獻，其合成第一步4AD?3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；其合成方法是：在惰性氣體（如N₂）保護下，將1W4AD加入至15~45V醋酐中，在20~25℃加入0.4~0.7W的催化劑對甲苯磺酸，反應完成后，加入20V的冰水析晶，過濾，用大量水洗滌濾餅，以除去其中的酸與酸酐，40℃以下真空干燥，得中間體產物3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-雄甾-17-酮，重量收率106~108%,（其中W代表重量，V代表體積，W為g時，V為ml；當W為kg，V為L）。反應中使用的醋酐量越大，產物的純度越好，如使用醋酐比例為15倍時，產物純度為92.11%，而使用醋酐比例為35倍時，產物純度為97.18%。由于物料中的醋酸與醋酐水洗時難以徹底洗干凈，加上物料本身有少量雜質，烘料必須在真空低溫（40℃以下）下進行，否則會分解，大大降低產物純度。如在40℃常壓烘料，產物純度為72.71%，在40℃真空烘料，則產物純度為96.68%。實驗表明，要想使后續反應與后續中間體與成品質量可控，收益最佳，本步中間體純度至少應大于97%，因此使用醋酐的比例至少達到35倍，再用20倍冰水析晶，廢水比例達55倍以上。如果考慮洗滌用水，廢水比例超過60倍，從產業化角度考慮，廢水難以處理，處理成本高。同時，濕的物料對溫度敏感，需40℃以下真空烘料，生產效率低，對物料質量控制有難度。?

發明內容

本發明的目的是提供一種DHEA中間體3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的制備方法，重點是對中國專利CN102603841A?中4AD?3位烯醇酯化方法進行改進，解決上述技術存在的缺陷，使其易于工業化生產。?

本發明的技術方案是：DHEA中間體3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的制備方法，酯化反應試劑是醋酸異丙烯酯。方法是：將1W4AD溶解于3-8V有機溶劑中，W為重量g，V為體積ml；加入1~5%W強酸催化劑，攪拌升溫，反應溫度40~80℃；再滴加0.5~1.2V醋酸異丙烯酯，滴完后保溫反應1～2小時，直至TLC顯示原料反應完全；反應完后加入2～6%V三乙胺中和、濃縮溶劑至干；加入1V甲醇，攪拌溶解，冷卻至-5～0℃，析晶2～3小時，過濾，用溶劑洗滌、抽干，70℃以下烘干，得產物3β-乙酰氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；?