[發(fā)明專利]一種體外培育牛黃的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310697229.0
• 申請(qǐng)日: 2013-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103690563B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王昌勇;王晨旭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 王昌勇;王晨旭
• 主分類號(hào): A61K35/413
• 分類號(hào): A61K35/413
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• 代理人: 暫無(wú)信息

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種體外培育牛黃的方法。特別是涉及一種以生物化學(xué)制藥原理的體外培育牛黃方法，屬制藥領(lǐng)域。

技術(shù)背景

目前，公知的，能夠規(guī)模化生產(chǎn)體外培育牛黃的方法，是武漢大鵬藥業(yè)的專利方法。此方法，是模擬牛膽受細(xì)菌感染造成病理環(huán)境，而形成牛黃。原理是：大腸桿菌在牛膽汁中繁殖，產(chǎn)生粘蛋白，使膽紅素、膽酸等，粘附其上，形成顆粒物；在向心力的作用下，顆粒物逐層聚集、沉淀、增厚、增大，成為卵狀物；取出卵狀物，經(jīng)整形和烘干，成為體外培育牛黃。

由此可知：病理環(huán)境，就是粘蛋白給膽紅素等，提供一個(gè)附著、聚集、沉積和增厚的平臺(tái)。在制劑原理方面，是建立在病理學(xué)的基礎(chǔ)上，所產(chǎn)粘蛋白的量，極其有限。整個(gè)方法，繁復(fù)而冗長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高昂。

1991年第3期生化藥物雜志《體外模擬膽囊工廠化生產(chǎn)牛黃》的文獻(xiàn)，及200710169054.0的專利，其制劑原理，也是建立在病理學(xué)的基礎(chǔ)上。

在制造體外牛黃的溶劑方面，除了200510009260.6的專利，用濃縮牛膽汁做溶劑外，其它的專利與文獻(xiàn)，均是以水作溶劑，簡(jiǎn)單地混合與堆砌。

在體外牛黃的配劑方面，除了200510009260.6的專利，在配劑中添加了成品的多糖粘蛋白，提高了粘蛋白的含量外。現(xiàn)有專利與文獻(xiàn)中的配劑，粘蛋白的含量均低。并且都不含，具協(xié)同效力的共價(jià)型膽紅素、鵝去氧膽酸和肽。而，共價(jià)型膽紅素，抗氧化性極強(qiáng)，有著趨勢(shì)緩和的高效力。鵝去氧膽酸，在天然牛黃中，比去氧膽酸的含量高3.5倍。肽，具有抗炎的協(xié)同效力。

在體外牛黃的成形方面，現(xiàn)有已知專利及文獻(xiàn)，都是應(yīng)用渦旋運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的向心力，使粘蛋白及其附著物，向著模擬“牛膽囊”的中心區(qū)域聚集和沉積，并層狀疊加，逐漸增厚增大，形成卵形。不同之處是：其渦旋式的向心力，分別由超聲波、電磁脈沖波和機(jī)械能，所產(chǎn)生的共振、振蕩和旋轉(zhuǎn)來(lái)完成，耗費(fèi)了大量的工作時(shí)間和能源。

綜上所述：體外培育牛黃的制劑，若應(yīng)用細(xì)菌，不僅粘蛋白產(chǎn)量有限；而且須滅菌；存在潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)；也勢(shì)必使工序冗長(zhǎng)和高成本。而用水作溶劑，勢(shì)必氧化損失膽紅素。應(yīng)用渦旋式的向心力，勢(shì)必使溶劑中的小比重有效成分，隨著凝聚所析出的水分，一起被棄去；造成浪費(fèi)、污染環(huán)境、成本高、工時(shí)長(zhǎng)和耗能。應(yīng)用金屬器具配劑，勢(shì)必使膽紅素反應(yīng)為膽綠素，而產(chǎn)生危害。缺少協(xié)同性成分，勢(shì)必造成牛黃藥效的不足。

因此，牛黃絕不是各有效成分的簡(jiǎn)單化學(xué)合成與堆砌。而是，一系列生物酶促反應(yīng)的結(jié)果。生物化學(xué)的酶促反應(yīng)，使牛黃有效成分的分子鏈接鍵被破壞，表面具更多的陰電荷，造成了電荷的不平衡；不僅降低了膽汁粘度、PH值、降解膽酸；而且使各成分相互溶合，協(xié)同產(chǎn)生了高活性的藥效。所以，牛黃是一種極其典型的生物制劑。

生物制劑，大不同于化學(xué)和中成藥制劑。在反應(yīng)制作時(shí)，有自然的蛋白、肽、核酸、酶、輔酶、激素、維生素、粘多糖等產(chǎn)生。所有成分，都帶有高的生物活性。它們相輔相佐，相得益彰。體現(xiàn)出了化學(xué)和中成藥制劑，所不具備的低毒、高效和生物相容性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明，提出一種體外培育牛黃的方法。該方法，應(yīng)用生物化學(xué)制藥原理，不僅克服了現(xiàn)有方法中的諸多弊端，而且符合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的諸多要求。培育出的體外牛黃，具有生物活性高、成本低、生產(chǎn)速度快、效率高等優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：

一.屏棄游離型膽紅素

天然牛黃，含有小于1％的游離型膽紅素。這，具毒性的游離型膽紅素，雖經(jīng)口服，由人體的肝、膽、腎、胃、胰，分泌出的酶、多糖、酸和鹽類，轉(zhuǎn)化為了無(wú)毒性的結(jié)合型膽紅素。但，對(duì)于那些臟器功能有障礙的服用者，易造成溶血性、肝細(xì)胞性和阻塞性黃疸等病癥，是個(gè)巨大的威脅。本發(fā)明，在配劑體外培育牛黃時(shí)，屏棄游離型膽紅素。所需膽紅素，均事先生成結(jié)合和共價(jià)型膽紅素之后，再應(yīng)用于體外培育牛黃的配劑，杜絕了潛在的威脅。

二.增加有效成分

增加共價(jià)型膽紅素、鵝去氧膽酸、石膽酸和肽等。以附合，牛黃天然成分的要求。

三.制取結(jié)合型膽紅素及其鈣鹽

游離型膽紅素，以生物化學(xué)制藥的方法，生成結(jié)合型膽紅素及其鈣鹽，以附合天然牛黃中膽紅素的性質(zhì)。使牛黃，長(zhǎng)久貯存幾十年，而不變質(zhì)。

四.制取共價(jià)型膽紅素

游離型膽紅素，以生物化學(xué)制藥方法，生成共價(jià)型膽紅素，以附合天然牛黃中膽紅素的性質(zhì)。

五.制取結(jié)合型膽酸和去氧膽酸等

游離型膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽固醇和石膽酸。以，生物化學(xué)制藥方法進(jìn)行反應(yīng)。以附合其在天然牛黃中高活性的性質(zhì)。

六.制取共聚物