[發(fā)明專利]一種頭孢美唑鈉的合成及提純方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310696053.7
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103709179A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐仕陽;張穎;張發(fā)香
• 申請（專利權(quán)）人: 福建省福抗藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 福州君誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

1.一種式（Ⅷ）結(jié)構(gòu)的頭孢美唑鈉的合成方法，?

所述頭孢美唑鈉的合成方法包括以下步驟：?

a、硅烷化：7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽，即化合物（Ⅰ），向其中加入有機(jī)溶劑配成重量百分比為15～20%的溶液，加入硅烷化試劑、室溫反應(yīng)1～2h后，得到硅烷化中間體（Ⅱ）；?

b、鹵化：將硅烷化中間體（Ⅱ），降溫至-20～-80℃，加入有機(jī)堿和重量百分比為3～5%的鹵化試劑的溶液，攪拌反應(yīng)1～4h后，得到鹵化中間體（Ⅲ）；?

c、甲氧化：向鹵化中間體（Ⅲ）中，加入重量百分比為15～30%的甲氧化試劑的甲醇溶液，攪拌反應(yīng)0.5～2h后，用有機(jī)酸焠滅反應(yīng)調(diào)節(jié)pH至5～7，減壓濃縮，加入DMF進(jìn)行濃縮置換后，加入乙酸乙酯得到甲氧化中間體（Ⅳ）；?

d、二次硅烷化：向甲氧化中間體（Ⅳ）中，加入二次硅烷化試劑，在溫度為10～50℃攪拌反應(yīng)1～2h，向反應(yīng)液中加入0～20℃的純化水?dāng)嚢?～2h，靜置2～3個小時分層，除去水層，向有機(jī)相中加入活性炭脫色0.5～2h，過濾除去活性炭，濾液經(jīng)減壓濃縮得到7β-氯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物（V）；?

e、化合物（V）的擴(kuò)鏈反應(yīng)：將S-氰甲基異硫脲鹽酸鹽溶于DMF配成重量百分比為30～50%的溶液，降溫至0～-40℃，加入重量百分比為15～30%甲醇鈉或甲醇鋰的甲醇溶液、攪拌反應(yīng)1～2h，得頭孢美唑酸側(cè)鏈溶液；?

將化合物（V）溶于乙酸乙酯中，降溫至0～-40℃，加入上述所得頭孢美唑酸側(cè)鏈溶液，攪拌反應(yīng)1～2h后，向反應(yīng)液中加入0～20℃純化水、用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至1～3，然后進(jìn)行靜置1～2小時后，分層，除去水相，向有機(jī)相加入活性炭脫色0.5～2h，過濾除去活性炭，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到的產(chǎn)物，用DMF溶解，并用有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至4～7，加入頭孢美唑胺鹽晶種，攪拌析晶，再經(jīng)過濾除去濾液，對析出的晶體進(jìn)行干燥，制得頭孢美唑胺鹽，即化合物（Ⅵ）；?

f、將化合物（Ⅵ）加入水和乙酸乙酯中，降溫至0～10℃，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至1～3，然后進(jìn)行分層，除去水相，將有機(jī)相用純化水洗滌后，在有機(jī)相加入活性炭脫色0.5～2h，過濾除去活性炭，濾液用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至6～9，加入乙酸乙酯、甲基異丁基酮，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至1～3，加入頭孢美唑酸晶種，攪拌析晶，過濾除去結(jié)晶后的母液，干燥所析出的晶體，制得頭孢美唑酸，即化合物（Ⅶ）；?

g、將化合物（Ⅶ）加入純化水中，降溫至0～20℃，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至4～6，加入活性炭脫色0.5～2h、過濾除去活性炭，濾液經(jīng)凍干機(jī)凍干，制得頭孢美唑鈉即化合物（Ⅷ）。?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Ⅷ）結(jié)構(gòu)的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于：?

反應(yīng)步驟中所用無機(jī)酸為鹽酸、磷酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物；所用有機(jī)堿為三乙胺、喹啉、吡啶、二環(huán)己胺、N，N-二甲基芐胺中的一種或兩種以上的混合物；所用無機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或兩種以上的混合物。?

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Ⅷ）結(jié)構(gòu)的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于：?

所述步驟（a）中所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合物；所用的硅烷化試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一種或兩種以上的混合物；?

所述7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與硅烷化試劑摩爾比為1：1～3。?

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式（Ⅷ）結(jié)構(gòu)的頭孢美唑胺鹽的合成方法，其特征在于：?

所述步驟（b）中所用的鹵化試劑為五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜中的一種或兩種以上的混合物；?

所述7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與有機(jī)堿摩爾比為1：1～2；?

所述7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與鹵化試劑摩爾比為1：0.5～2.0。?