[發明專利]鑒定、合成、優化和表征蛋白調節劑的化合物和方法

有效

• 申請號: 201310695946.X
• 申請日: 2006-11-24
• 公開（公告）號: CN103789389A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 杰勒德·M·豪斯
• 申請（專利權）人: 杰勒德·M·豪斯
• 主分類號: C12Q1/02
• 分類號: C12Q1/02;C12Q1/50;C12Q1/48;C12Q1/37
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

1.鑒定與第一化合物相比具有改進細胞特異性的化合物的方法，所述第一化合物為蛋白質的抑制劑并調節相應的表型反應，包括：

a)測量用所述第一化合物處理過的測試細胞的表型反應的調節；

b)測量用所述第一化合物處理過的對照細胞的表型反應的調節；

c)測量用受試化合物處理過的測試細胞的表型反應的調節；

d)測量用受試化合物處理過的對照細胞的表型反應的調節；

e)確定第一化合物的細胞特異性缺口和受試化合物的細胞特異性缺口；

和f)如果所述受試化合物的細胞特異性缺口大于所述第一化合物的細胞特異性缺口，則鑒定所述受試化合物具有改進的細胞特異性。

2.權利要求1的方法，其中細胞特異性缺口由所述對照細胞的IC₅₀除以所述測試細胞的IC₅₀來確定。

3.鑒定與第一化合物相比具有改進的細胞特異性的化合物的方法，所述第一化合物為蛋白質的活化劑并調節相應的表型反應，包括：

a)測量用所述第一化合物處理過的測試細胞的表型反應的調節；

b)測量用所述第一化合物處理過的對照細胞的表型反應的調節；

c)測量用受試化合物處理過的測試細胞的表型反應的調節；

d)測量用受試化合物處理過的對照細胞的表型反應的調節；

e)確定第一化合物的細胞特異性缺口和受試化合物的細胞特異性缺口；

和f)如果所述受試化合物的細胞特異性缺口大于所述第一化合物的細胞特異性缺口，則鑒定所述受試化合物具有改進的細胞特異性。

4.權利要求3的方法，其中所述細胞特異性缺口由所述測試細胞的IC₅₀除以所述對照細胞的IC₅₀來確定。

5.改進第一化合物優化的方法，所述第一化合物為蛋白質的抑制劑并調節相應的表型反應，包括：

a)測量所述第一化合物對測試細胞的表型反應的IC_5O；

b)測量所述第一化合物對對照細胞的表型反應的IC_5O；

c)測量具有與所述第一化合物相同骨架的受試化合物對所述測試細胞的表型反應的IC_5O；

d)測量所述受試化合物對所述對照細胞的表型反應的IC_5O；

和e)如果所述測試化合物的細胞特異性缺口大于所述第一化合物的細胞特異性缺口，則鑒定所述受試化合物為所述第一化合物的改進。

6.權利要求5的方法，其中所述蛋白質是P2lO^{Bcr-Abl-T315I}或pl90^Bcr-Abl，其在相應的氨基酸位點包含相應蘇氨酸到異亮氨酸的突變。

7.改進第一化合物優化的方法，所述第一化合物為蛋白質的活化劑并調節相應的表型反應，包括:

a)測量所述第一化合物對測試細胞的表型反應的IC_5O；

b)測量所述第一化合物對對照細胞的表型反應的IC_5O；

c)測量具有與所述第一化合物相同骨架的受試化合物對所述測試細胞的表型反應的IC_5O；

d)測量所述受試化合物對所述對照細胞的表型反應的IC_5O；

和e)如果所述測試化合物的細胞特異性缺口大于所述第一化合物的細胞特異性缺口，則鑒定受試化合物為第一化合物的改進。

8.權利要求5-7中任一項的方法，其包括選擇步驟(e)的優化化合物并重復步驟(a)-(d)。

9.權利要求5-7中任一項的方法，其中所述蛋白質為theramutein。

10.權利要求5-7中任一項的方法，其中所述受試化合物的IC₅₀高于所述第一化合物。

11.權利要求5-7中任一項的方法，其中所述的受試化合物的IC₅₀低于所述第一化合物。