[發明專利]一種胰島素在制備抗膿毒癥骨骼肌降解藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310694178.6
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103721246A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 魯葆春
• 申請（專利權）人: 紹興市人民醫院
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P21/00;A61P31/00;A61P29/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 蔣衛東

技術領域

本發明涉及一種胰島素在制備抗膿毒癥骨骼肌降解藥物中的應用，屬于膽管炎癥藥物制備技術領域。

背景技術

急性膽管炎的重癥類型(acute?cholangitis?severe?type，ACST)是一種威脅生命的、起源于膽管的感染，存在著細菌易位和腸源性內毒素血癥，其中，內毒素可直接或間接觸發機體的過度炎癥反應，引起免疫功能紊亂，并造成機體高代謝狀態，最終導致多器官功能障礙甚至衰竭；且常伴發一個或多個臟器的功能障礙，容易發生膿毒性休克，及時解除膽道梗阻、通暢的膽汁引流、合理的抗生素應用是目前臨床治療ACST的三種基本方法。ACST時膿毒癥發生率為100％，ACST發生膿毒癥時，蛋白合成抑制和高分解代謝是其主要特點，骨骼肌蛋白作為人體最大氮庫，約占機體細胞總重50%，其分解消耗對機體無疑會產生深遠的影響。膿毒癥會涉及功能性厭食、貧血、脂肪及胰島素抵抗等非常復雜的代謝紊亂，使機體陷入負氮平衡，導致不良預后，膿毒癥所引起的蛋白降解表現為“自噬性”和“強制性”特點，單純通過補充蛋白質或氨基酸并不能有效抑制骨骼肌蛋白的高降解。早期骨骼肌的分解代謝對機體有利，用于合成急性期蛋白，可為機體提供大量游離氨基酸，供肝臟合成功能蛋白和進行糖異生等，以使機體度過應激期；但后期大量的蛋白持續分解供能，引起負氮平衡及一系列并發癥，導致全身炎癥介質失控性“瀑布樣”釋放，多臟器功能受累，甚至死亡；ACST研究主要集中在如何更有效的阻斷或緩解嚴重的炎癥反應，但對ACST所引起的機體高代謝研究甚少，僅僅停留在腸內或腸外營養支持方面，而膿毒癥本身可導致外源性營養支持的不應性，嚴重影響病人預后。

膿毒癥狀態下的骨骼肌高分解代謝是目前營養支持領域所面臨的一個難題，目前尚無一種有效的防治措施。80年代開始，調整分解代謝激素的分泌與改進合成代謝的代謝調理治療受到重視。生長激素等治療盡管可減少手術、創傷引起的中度分解代謝病人的骨骼肌蛋白降解，取得了一定的療效，但同時有較多的副作用，而且與創傷相比，膿毒癥患者肌肉蛋白分解程度更加嚴重，生長激素并不能減輕這種傾向，為此，必須尋找更為有效的治療藥物。

目前有多項研究表明泛素一蛋白酶體通路(ubiquitin?proteasomepathway；UPP)是膿毒癥骨骼肌蛋白降解的重要途徑之一。UPP是細胞質和細胞核內依賴于ATP、非溶酶體途徑的蛋白質降解通路，主要由三部分組成：①泛素：是標記靶蛋白降解的信號分子，由76個氨基酸殘基組成的多肽，相對分子質量約為8500，存在于所有細胞中；②泛素相關酶：包括泛素活化酶(E1)、泛素偶聯酶(E2s)、泛素連接酶(E3s)、泛素鏈延長酶(E4)以及去泛素化酶，其中前三類負責活化，并介導泛素分子與特定靶蛋白結合，隨后在E4的作用下，形成能被蛋白酶體識別的降解信號一泛素鏈，其中E2?14k酶與骨骼肌蛋白降解關系密切；③蛋白酶體：泛素化蛋白的降解場所，其C2亞基為蛋白酶體的中心結構。當胰島素不足或胰島素抵抗將導致肌肉蛋白降解增加，且泛素-蛋白酶體的活性上調；泛素-蛋白酶體可通過降解胰島素受體底物(IRS)，從而產生胰島素抵抗；但對于糖尿病人，是胰島素的相對不足導致了泛素－蛋白酶體通路的激活，還是泛素蛋白酶體的活化引起或加重胰島素抵抗，或者二者互為因果，目前尚無定論。

胰島素的PI3K-Akt通路是胰島素發揮生物學效應的關鍵通路，它不僅能調節細胞糖代謝，還可產生多種生物學效應，如糖原合成、蛋白質合成、葡萄糖轉運、抗脂肪分解、抑制細胞凋亡等，Akt/PKB為PI3K通路中的關鍵分子。最近有研究表明，在糖尿病大鼠中抑制PI3K途徑能增加泛素系統活性，導致肌肉蛋白分解，但膿毒癥狀態下的胰島素PI3K路徑和泛素－蛋白酶活性間的作用尚無任何研究。

回顧80多年的胰島素研究的歷程，胰島素作用之多樣，機制之復雜，至今仍未完全闡明，現在所認識的胰島素的生理功能僅是其“冰山一角”，還存在諸多新功能等待人們發現與研究。探明胰島素對膿毒癥狀態下泛素系統介導骨骼肌蛋白質分解的抑制作用及可能的信號傳導通路，將為胰島素在臨床膿毒癥等嚴重應激狀態下的代謝調理治療提供理論依據。

發明內容

為了克服膿毒癥中代謝調理治療過程中所存在的機理不明、蛋白分解程度嚴重的現狀，本發明提供一種應用胰島素調理并抵抗膿毒癥機體尤其是骨骼肌高分解代謝治療方法，以滿足臨床膿毒癥等嚴重應急狀態下的代謝調理治療。

本發明所述的藥物為治療有效量的胰島素。