[發明專利]抗真菌藥物固體分散體

在審

• 申請號: 201310693986.0
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104721141A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 袁建棟;徐安佗
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61K31/496;A61P31/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種包含溶解或分子分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固體分散體及其制備方法和含其的藥物制劑。

背景技術

固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體或骨架中形成的一種以固體形式存在的分散系統。是常用的加速親脂性和難溶性藥物的溶出和增加其生物利用度的方法。載體的存在不僅防止具有較高固液表面張力的單個藥物顆粒的聚集/黏附，而且也構建了其中藥物的溶解度較高的一個微環境，從而增加難溶性藥物的溶解度。盡管藥學文獻經常報道固體分散體的應用，但由于這些結構物理不穩定性（老化作用），儲存期間，相分離，結晶生長或無定型（亞穩態）向晶態轉化，均不可避免地導致溶解度和溶出速率降低。載體（通常為聚合物）的存在通常足以防止再結晶。因此，針對具體的藥物選擇合適的載體以防止再結晶非常重要。

當所選聚合物能夠提高藥物在水性環境中的溶解度時，并且聚合物能以足夠緩慢的速率溶解以使藥物與所述聚合物一起進入溶液，聚合物可以以這種方式構建一個其中藥物溶解度較理想的微環境。如果聚合物溶解太快，所述微環境不能充分構建；如果聚合物溶解速度太慢將導致藥物溶解太慢，因此選擇幾種載體（聚合物）聯合使用來制備固體分散體，有希望提高藥物物理穩定性和藥物溶出度。

Soluplus是一種新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam）-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat）-聚乙二醇（Polyethylene?glycol）共嵌聚合物，它可以把不溶于水的藥物有效成分制成固態溶液。親脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，構成了非常穩定的復合體。親水性的聚乙二醇保證了這種輔助成分能夠在胃、腸道中溶解。Soluplus可以與水以任意比例混合，在許多有機溶劑中也具有較好的溶解性（BASF,?Technical?Information?Soluplus,?2009,?pp.?1–8.）。

Soluplus分子式為PEG6000/Caprolactam/Vinyl?Acetate(13/57/30)，玻璃轉化溫度（Tg）為70℃，相對分子量約118000g/mol，結構式如下：

。

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和PVPVA64是水溶性高分子聚合物，有較強的抑晶作用，劉旭等在《固體分散體物理穩定性影響因素及抗老化研究進展》中提到PVP通過氫鍵作用抑制吲哚美辛重結晶（中國現代應用藥學，2011年8月第28卷第8期，第710-717頁）。

有研究表明Eudragit?E100能起到使藥物快速分散和增加溶出作用，但是單純使用Eudragit?E100作為載體制備的吲哚美辛固體分散體，藥物在前十分鐘幾乎完全析出，但20min后藥物以顆粒形式析出，并且報道當加入適量表面活性劑時可以起到增溶作用，并且抑制藥物沉淀的析出（中國醫院雜志，2007年第27卷第9期，第1203-1206頁）。

聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS?1000）含有聚合度為23的聚乙二醇鏈，是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯的羧基與聚乙二醇(PEG)1000酯化得到，相對分子量約1513。?能在水中完全溶解而形成澄清透明溶液，并且在溶液中性質穩定。由于TPGS的兩親性質和良好的水溶性，對親脂性物質而言是很好的非離子性表面活性劑。當其與難溶性藥物形成膠束或乳劑時，將顯著增加藥物在胃腸中的吸收，從而提高生物利用度。依托泊苷、兩性霉素B等藥物用熔融法分散到TPGS-PVP中制備的固體共沉淀物流動性好，在模擬的胃液中體外釋放迅速（于永新等，聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應用進展，沈陽藥科大學學報，2006年6月第6期第23卷第407-412頁）。