[發明專利]一種藥物中間體1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法

有效

• 申請號: 201310693486.7
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103641697A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 徐德鋒;陸敏
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07C43/29
• 分類號: C07C43/29;C07C41/22
• 代理公司: 常州市維益專利事務所 32211
• 代理人: 王凌霄

1.一種藥物中間體1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：具有如下具體步驟：

（1）(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸的制備

以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸為原料，在有機堿催化下，在70-110℃的反應溫度下攪拌反應12-24h，TLC跟蹤，反應結束后，冷卻至室溫將溶液傾入冷水中，用濃鹽酸調節pH值為2，減壓過濾，水洗，重結晶，收集產品得白色固體(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸；

（2）（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯的制備

以步驟（1）制備所得的(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸為原料，在酸催化作用下與無水甲醇回流反應6-18小時，TLC跟蹤，反應結束后冷卻至室溫，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和的食鹽水洗滌，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得黃色油狀物（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯；

（3）3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇的制備

以步驟（2）制備的（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯為原料，以聚乙二醇為溶劑，室溫攪拌下分批加入硼氫化鈉，在55-75℃下反應8-16小時，TLC跟蹤，用稀鹽酸中止反應，用有機溶劑S1萃取，用飽和的食鹽水洗滌，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得黃色油狀3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇；

（4）1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備

以步驟（3）制備的3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇為原料，先在反應瓶中加入三苯基膦、I₂、碘化鉀和二氯甲烷在氮氣保護下室溫攪拌，加入咪唑，室溫攪拌10-30分鐘，在攪拌下滴加步驟（3）制備的3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇和二氯甲烷混合溶液，室溫下反應3-4小時，TLC跟蹤，加飽和的食鹽水，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得黃色油狀物，用硅膠進行快速層析，制備得到1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯。

2.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（1）中的有機堿為吡啶和哌啶的混合物或三乙胺和哌啶的混合物，按摩爾比計，3-苯氧基苯甲醛：吡啶：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3，3-苯氧基苯甲醛：三乙胺：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3。

3.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（1）中的反應溫度為80-95℃。

4.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（2）中的酸為硫酸或對甲基苯磺酸，按摩爾比計，E-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸:酸=1：0.03-0.05。

5.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（3）中的聚乙二醇為PEG200或PEG400，有機溶劑S1為乙醚、乙酸甲酯或乙酸乙酯。

6.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（3）中的硼氫化鈉與原料的摩爾比為2.0-4.0：1。

7.根據權利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制備方法，其特征是：所述步驟（4）中的三苯基膦、I₂、碘化鉀、咪唑與原料的摩爾比為1.2-1.8：0.1-0.2：1.2-1.8：2.0-3.0：1。