[發明專利]一種含萘并噁唑及吡嗪并[1,10]菲咯啉的新型Ru(Ⅱ)配合物的制備方法及其抗癌活性

在審

• 申請號: 201310692419.3
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN103819509A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 鄭昌戈;謝晨;童蓉蓉
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物的制備方法，以及所述Ru(II)配合物的抗癌活性。?

背景技術

金屬配合物通過靜電結合、溝渠結合、插入結合方式與DNA作用。其中以插入結合方式最佳，因為插入到DNA的堿基對中，可直接使堿基對受損，影響癌細胞的DNA復制。若金屬配合物能識別癌細胞的基因變異位點，插入到錯配的堿基對中，阻止其復制，這樣便可將其作為一種好的抗癌藥物，從根本上治療遺傳病。?

1969年，順鉑首次被報道具有抗腫瘤活性，隨之被應用于臨床試驗。順鉑等藥物存在毒副作用較大和癌細胞的耐藥性等問題，且水溶性較小。釕多吡啶配合物具有毒性低、合成技術和方法成熟、易被癌組織吸收而且被很快排泄的優點。而通過改變配體，能夠調節與靶向分子間的親和力、電子轉移方向、取代反應速率和還原電位，實現光電的活化。?

本發明Ru(II)配合物聯吡啶、吡嗪并[1，10]菲咯啉和萘并噁唑三種平面芳香雜環，與DNA具有很高的親和性。在插入配體的選擇上，由于選用含有氧原子的萘并噁唑的芳香雜環，氧親硬金屬即Cu、Fe、Ca等生命原子，使其更具有好的抗癌效果。?

發明內容

本發明的目的是提供一種制備方法簡單，反應條件溫和，容易實施，制備過程中得到的中間反應產物和目標產物結構穩定的新型癌細胞抑制劑Ru(II)配合物。?

本發明提供的一種含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物，其分子結構式為：?

本發明的技術方案：?

一種含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物的制備方法如下：?

(1)1，10-菲咯啉-5，6-二酮與1，2-二氨基丙烷合成2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉：以甲醇為溶劑，室溫下攪拌過夜。所得油狀物加水攪拌2天，得白色固體，過濾，水洗，甲苯重結晶。反應物摩爾比為1：1。?

(2)2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉經濃硫酸、氯化鉻氧化得2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉：三者混合物于三口燒瓶中充分攪拌，加熱回流4h，接著室溫攪拌過夜，得綠色溶液倒入碎冰中，形成白色沉淀，過濾，水洗，真空干燥，得目標產物。反應物摩爾比為1：51.4：3.3。?

(3)2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉與2-氨基-3-萘酚合成2-萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉：以多聚磷酸(PPA)為溶劑，密閉反應，加熱至140℃后，在氮氣保護下加熱到200℃，反應20h。將熱反應液倒入碎冰中，析出固體，抽濾，將濾液倒入水中用濃氨水調pH值至中性。將所得固體抽濾，依次用水，乙醇，二氯甲烷溶劑洗滌，真空干燥得黃綠色固體。反應物摩爾比為1：1.1。?

(4)2-萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉與順式-二(2，2’-聯吡啶)二氯二水合釕(II)合成其Ru(II)配合物：以乙醇、水、DMF混合溶液為溶劑，氮氣保護，85℃攪拌24h，趁熱過濾，濾液加飽和的六氟磷酸銨水溶液，析出大量紅色固體，將其干燥后過柱提純。將所得的固體溶于少量的乙腈中，將溶液放入10mL的小燒杯中，蓋上保鮮膜，燒杯放入盛有乙醚的具塞廣口燒瓶中，密閉廣口燒瓶，靜置72h以上。待乙腈溶液的顏色慢慢變淡，此時會有大量紅色晶體或者粉末析出，抽濾，對得到的固體進行真空干燥。反應物摩爾比為2：1。?

本發明的有益處：Ru(II)配合物含有平面芳香雜環，與DNA具有很高的親和性。在插入配體的選擇上，由于選用含有氧原子的萘并噁唑的芳香雜環，氧親硬金屬即Cu、Fe、Ca等生命原子，使其更具有好的抗癌效果。?

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。?

實施例一：?

一種含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物的合成，包括以下工藝步驟：?

(1)2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉的合成?

在50mL三口燒瓶中加入1g1，10-菲咯啉-5，6-二酮(4.76mmol)溶于25mL甲醇，加入0.5mL1，2-二氨基丙烷，室溫下攪拌過夜。反應結束后，將溶劑蒸干得橘黃色油狀物，將其加入水中攪拌2天，得白色固體，過濾，水洗。甲苯重結晶，得目標產物0.93g，產率80％。反應式為：?

(2)2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉的合成?