[發(fā)明專利]白藜蘆醇甙在制備治療慢性酒精中毒腦損傷藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310692332.6
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103690547A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張瑞嶺;杜愛林;徐春陽;李爽;牛敬媛;姜洪波;郭珂一;孫莉莉;弓茹月;蘇慧潔;吳雅倩;仲麗麗;靳玫;李慧智;解娜;林瑞峰;馬世江;李靜;于小免;李天超;馮素萍;黃艷芬;靖素華;陳璇;王樂男;陳璐
• 申請（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K31/05;A61P25/28
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及白藜蘆醇甙或白藜蘆醇在制備治療慢性酒精中毒腦損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

酒精中毒是當(dāng)今世界嚴重的社會問題和醫(yī)學(xué)問題，與酒精中毒和酒精濫用相關(guān)的健康、心理和社會問題已成為當(dāng)前重大的公共衛(wèi)生問題之一。酒精中毒對神經(jīng)系統(tǒng)最大的危害是酒精對神經(jīng)細胞的毒性作用以及對學(xué)習(xí)記憶的損害，在哺乳動物腦內(nèi)，海馬(Hippocampus)是神經(jīng)元可塑性的重要區(qū)域，與學(xué)習(xí)記憶的形成密切相關(guān)，同時，海馬也是酒精累及的敏感部位，因此本研究選取大鼠海馬作為研究慢性酒精中毒對學(xué)習(xí)與記憶影響的部位。

酒精造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制比較復(fù)雜，目前主要集中于以下三方面的研究：1、酒精導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；2、酒精干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，酒精影響的主要神經(jīng)遞質(zhì)通路包括γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、谷氨酸、膽堿能系統(tǒng)等；3、酒精相關(guān)基因。

細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5?(cyclin-dependent?kinase?5，Cdk5)于1992年被多個實驗室先后發(fā)現(xiàn)，因其具有與其它細胞周期依賴性蛋白成員同源的序列而得名。Cdk5幾乎存在于整個中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，在一些大神經(jīng)元如海馬的錐體細胞、皮層神經(jīng)元等表達更高。Cdk5基因定位于7號染色體，具體為7q36，是一個3.95?kb長度的DNA序列。它含有12個外顯子，控制987?bp的轉(zhuǎn)錄。Cdk5蛋白的分子量為33kDa。單體Cdk5無活性，當(dāng)與其激活因子結(jié)合之后，Cdk5特異性磷酸化其底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸位點。Cdk5的激活蛋白主要包括神經(jīng)元特異的p35和p39蛋白。p35主要分布于大腦皮層，而p39主要分布于小腦，它們在鈣離子和鈣調(diào)蛋白參與的情況下，隨著細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高而分別水解成p25和p29，這四者作為激活蛋白可與Cdk5形成異源二聚體而產(chǎn)生活性。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及成熟階段，Cdk5通過磷酸化細胞骨架蛋白、信號分子以及調(diào)節(jié)蛋白等眾多底物蛋白的特異性絲/蘇氨酸位點，而在神經(jīng)元的遷移分化、存活和突觸的發(fā)生、信息傳遞、可塑性等諸多方面起到了重要的作用。此外，在一些病理條件下，p35的病理性剪切和Cdk5/p25的形成所導(dǎo)致的Cdk5活性失調(diào)及其亞細胞分布改變則促進了神經(jīng)元的凋亡或死亡，參與了阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’s?disease，PD)、亨廷頓氏病(Huntington’s?disease，HD)以及脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic?lateral?sclerosis，ALS)等眾多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。已有的研究表明，Cdk5廣泛參與學(xué)習(xí)記憶過程，如Fischer等發(fā)現(xiàn)，在訓(xùn)練前或訓(xùn)練后即刻在小鼠的側(cè)腦室、側(cè)間隔及海馬通過微導(dǎo)管注入Cdk5的抑制劑丁內(nèi)酯I或細胞周期蛋白B?激酶抑制劑roscovitine會明顯損害情景條件性恐懼而不影響聽覺條件性恐懼，在24小時記憶測試前注入則不會有這樣的結(jié)果，提示這些部位的Cdk5在訓(xùn)練時期參與了關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)的鞏固。同樣，有實驗證實在小鼠海馬區(qū)通過微導(dǎo)管注入丁內(nèi)酯I或roscovitine有利于情景恐懼記憶的消除。Tanaka等在轉(zhuǎn)基因動物模型中也得到了一致的結(jié)果。Ohshima等在Cdk5的激活蛋白p35敲除的小鼠模型中進行Morris水迷宮行為學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)能力缺陷及長時程抑制(?long-term?depression，LTD)的受損，而在激活蛋白p25短暫表達增多的轉(zhuǎn)基因小鼠中學(xué)習(xí)能力和長時程增強(?long-term?potentiation，LTP)?都得到增強。因此可以推斷Cdk5在學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。另外，多方面的研究也證實Cdk5和藥物成癮密切相關(guān)，我們先前的研究也證實Cdk5與酒精暴露有密切的關(guān)系。

目前，市場上存在的治療慢性酒精中毒的藥物都存在一定的局限性。如戒酒硫(Disulfiram)?能干擾酒精的代謝過程，喝少量酒就會引起惡心、嘔吐、意識模糊和呼吸困難；環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(Naltrexone)?能減少對酒精的依賴，但存在較大副作用，需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；苯并二氮卓(Benzodiazepine)?是抗焦慮藥物，常用于治療戒酒癥狀如焦慮和失眠，也用來預(yù)防癲癇發(fā)作和譫妄，應(yīng)用它們時要小心，因為它們也有成癮性；三環(huán)類抗抑郁藥物可以用來控制任何原因引起的焦慮和抑郁，但是由于這些癥狀隨著戒酒有可能消失，因此直到戒酒后如仍存在這些癥狀才使用此類藥物。