[發明專利]一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其修飾的量子點的制備、應用

有效

• 申請號: 201310691278.3
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103739549A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 趙美霞;王超杰;李洋
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D221/14
• 分類號: C07D221/14;C09K11/88;C09K11/02;A61K47/48;A61K31/473;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 郭麗娜

技術領域????

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其制備、應用，同時涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點及其應用。

背景技術????

由于癌細胞與正常細胞DNA的差異性，將DNA作為抗腫瘤藥物的靶點是一種理想的選擇。DNA嵌入劑在治療腫瘤方面作用顯著，其中萘酰亞胺類衍生物可以作為切斷劑和嵌入劑，從而產生抗腫瘤活性。萘酰亞胺類衍生物絕大部分都具有DNA嵌入作用，嵌入DNA以后，可見DNA雙螺旋被拉長，DNA溶液粘度增加，從而進一步產生明顯的生物活性。天然產物的結構修飾及生理活性研究一直是新藥研發的重要途徑。由于結構上的特殊性以及本身具有的生物活性，以氨基酸為基礎的藥物合成以及新藥研發比較活躍。氨基酸是生物功能大分子蛋白質的基本組成單位，是構成動物營養所需蛋白質的基本物質。蛋白質是生物體內重要的活性分子，包括催化新陳代謝的酶。例如谷氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸等氨基酸可以單獨作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、兒科營養和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌癥治療上也表現出比較好的功能。因此，在抗腫瘤藥物的結構中引入氨基酸結構，設計合成新型結構的萘酰亞胺衍生物，利用這些結構新穎的萘酰亞胺來實現抗腫瘤的靶向作用。

此外，用于生物分子和細胞上的一種重要的標志物——量子點(Quantum?Dots,?DQs)，也在腫瘤研究中有廣泛的應用。量子點(CdSe,?CdS,?ZnS等)作為一種新型的熒光材料，比起傳統的有機染料，更適合偶聯到生物分子上作為生物熒光探針應用于免疫生物學和臨床檢驗學等醫學領域，在生命科學研究中起到定性和定量標識生物分子和細胞的作用。量子點的這些特點，符合目前腫瘤研究的需要。并且現有技術中的腫瘤靶向性量子點還存在著有如發射光譜寬、尺寸分布不均勻、熒光量子產率低等。因此，功能化量子點的改進成為目前腫瘤研究的重要趨勢之一。

發明內容????

本發明提供一種靶向性抗腫瘤的萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點及其制備方法和應用。

本發明采用以下技術方案：

一種萘酰亞胺-氨基酸化合物，具有如下通式：

其中n?=?1或2，x?=?1或2；R為氨基酸殘基。

所述量子點為CdSe、CdSe/CdS或CdSe/ZnS；所述R為L-賴氨酸殘基、L-精氨酸殘基、a-氨基戊酰胺酸殘基或a-氨基丁酰胺酸殘基。

萘酰亞胺-氨基酸化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)?以1,8-萘二甲酰亞胺和二溴代烷烴為原料，在堿性物質、KI和十六烷基三甲基溴化銨的作用下，在有機溶劑中反應后經過柱層析得到化合物a；

(2)以氨基酸為原料，在NaHCO₃作用下，與二碳酸二叔丁酯反應后經過萃取得到化合物b；

(3)?將反應所得的化合物b溶于二甲基亞砜中，在堿性物質作用下，加入所得的化合物a反應，過濾、蒸餾得到化合物c；

(4)?將得到的化合物c溶于甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯反應，反應結束經萃取得到化合物d；

(5)?將化合物d溶于乙醇中，加入鹽酸反應得到萘酰亞胺-氨基酸化合物e。

萘酰亞胺-氨基酸化合物的制備方法，所述步驟(1)中，有機溶劑為丙酮，反應條件為20-45℃下反應2-3?d；1,8-萘二甲酰亞胺與二溴代烷烴、十六烷基三甲基溴化銨、KI的摩爾比為1：2-5：0.25-0.5:0.1-0.3；堿性物質為K₂CO₃或Na₂CO₃，堿性物質的用量以調節溶液pH為8-10為準。

所述步驟(2)中，二碳酸二叔丁酯和氨基酸的摩爾比為1:1.5-3；反應時分別將氨基酸、二碳酸二叔丁酯溶于水、二惡烷中，-5-5℃將二碳酸二叔丁酯的二惡烷溶液加入氨基酸水溶液中，先在-5-5℃反應1?h，升溫至20-45℃，在20-45℃下反應12-24?h；氨基酸為L-賴氨酸、L-精氨酸、a-氨基戊酰胺酸或a-氨基丁酰胺酸；NaHCO₃與氨基酸的摩爾比為1:0.5-1。

所述步驟(3)中，化合物a和化合物b的摩爾比為3-5:5；堿性物質為K₂CO₃或Na₂CO₃，用量以調節溶液pH為8-10為準；反應時在40-60℃下反應12-24?h。