[發明專利]一種阿立哌唑中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201310691265.6
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103664775A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 吳曉東
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司;迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成方法，屬于醫藥化工領域。

發明背景：

阿立哌唑，化學名稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹啉酮，由日本大塚制藥株式會社開發，于2002年在美國上市，屬于非典型抗精神病藥物，主要治療精神分裂癥。

美國專利US5006528提供了阿立哌唑的一種合成方法，路線如下：

根據US5006528所述方法，阿立哌唑通過兩步合成獲得，第一步為7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成，碳酸鉀存在下，由7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮與3倍量1，4-二溴丁烷在水中反應，回流3小時，反應結束后通過柱層析純化，再重結晶獲得產物，收率75％。

US20060079689A指出，重復US5006528中7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成方法，過柱前產物中含有約10％的式II所示雜質(簡稱7-BQB)無法通過重結晶除去，帶入下步反應中，影響阿立哌唑產品純度，而柱層析純化會浪費大量溶劑，并不適合工業化大生產。

WO200814156A報道了7-BQB含量較低的7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成方法，其獨特之處是在后處理過程中加入吸附硅膠來處理反應粗產品，再經過重結晶純化，所得產物雖然7-BQB的含量降低，低于0.6％，但反應收率也降低，最高僅為49.2％。

發明內容：

本發明的主要目的是提供一種高收率、高純度的阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成方法。

本發明的技術方案是一種7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮的合成方法，其特征在于，碳酸鉀存在下，1，4-二溴丁烷與7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮在有機溶劑中，通過催化劑，如乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦、十六烷基三丁基溴化膦、三苯基丙基溴化膦或三苯基乙基碘化膦等催化，進行反應，得到高純度阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮，雜質7-BQB含量少于0.8％。

作為一種優選的實施方式，本發明中所用的有機溶劑為C3-C6直鏈或環狀酮類溶劑。

作為一種更優選的實施方式，本發明中所用的有機溶劑為丙酮、丁酮、環戊酮、環己酮或甲基異丁酮中的一種。

作為一種優選的實施方式，本發明中所選的反應溫度為25℃到所用溶劑的回流溫度。

作為一種優選的實施方式，本發明中所用的催化劑用量相對于7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮以0.01～0.1：1的摩爾比使用。

本發明的有益效果是與現有技術相比，本發明后處理無需柱層析純化，也無需加入吸附硅膠純化，即能獲得HPLC純度大于99.0％，7-BQB含量低于0.8％的產品，收率90-93％，節約成本，適合工業化生產。

具體實施方式：

實施例1：

7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮(81.5g，0.5mol)，碳酸鉀(138g，1mol)，十六烷基三丁基溴化膦(25.35g，0.05mol)，1，4-二溴丁烷(324g，1.5mol)，800mL甲基異丁酮中回流反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚打漿30min，合并母液濃縮至干，加入正庚烷，析晶3小時，過濾。鼓風干燥過夜，得白色固體136g，收率92.3％(HPLC純度99.2％，雜質7-BQB，0.58％)。

實施例2：

7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮(81.5g，0.5mol)，碳酸鉀(138g，1mol)，三苯基丙基溴化膦(1.93g，0.005mol)，1，4-二溴丁烷(324g，1.5mol)，800mL甲基異丁酮中40℃反應1小時。冷卻至室溫，攪拌過夜，過濾，濾餅用甲基異丁酮打漿30min，合并母液濃縮至干，加入正庚烷，析晶3小時，過濾。鼓風干燥過夜，得白色固體135g，收率91.3％(HPLC純度99.15％，雜質7-BQB，0.62％)。

實施例3：