[發明專利]一種以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物及其合成方法

無效

• 申請號: 201310691195.4
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN103694224A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 任玉杰;李美霖;王慶偉
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根;馬文峰

1.一種以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物，其特征在于其結構式如下：

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其中Ar為C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、硝基、C1-8硫代烷基、C1-8鹵代烷基、苯基或雜環基；

R₁為CF₃-、CF₃CH₂-、CF₃CH₂O-、CF₃O-或F-；

R₂為C₁-C₂₀的烷基或含氟烷基。

2.如權利要求1所述的一種以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物，其特征在于所述的Ar為C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素或雜環基,其中所述的雜環基為吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、惡唑或喹啉。

3.如權利要求2所述的一種以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物，其特征在于所述的Ar為5-甲基-吡啶-2-基，R1為-F；R2為-CH₃。

4.如權利要求1、2或3所述的一種以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物的合成方法，其特征在于具體包括如下步驟：

（1）、化合物1的合成

在容器中加入芳基或雜環基團的氨基化合物10和丙烯酸乙酯，甲苯作溶劑，控制溫度為100℃下反應24h得到的反應液1依次經減壓濃縮、硅膠柱層析純化，得到化合物1；

上述反應所用的芳基或雜環基團的氨基化合物10和丙烯酸乙酯,?按摩爾比計算，即芳基或雜環類的氨基化合物10：丙烯酸乙酯為1：1～2；

（2）、化合物2即3-硝基對溴苯甲酸的合成

冰浴下，先向對溴苯甲酸中控制滴加速率為3～4mL/min滴加濃度為98%的濃硫酸后升溫至20℃，再控制滴加速率為2mL/min滴加由濃度為65～68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸按體積比計算為1：1組成的混酸，然后于60℃攪拌反應4～6h，得到的反應液2倒入冰水中，抽濾，所得的濾餅用水洗至中性，抽濾得粗品用水重結晶，得淡黃色針狀晶體化合物2即3-硝基對溴苯甲酸；

上述反應過程中所用的對溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65～68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量，按對溴苯甲酸：濃硫酸：濃度為65～68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為1mol：500mL:200mL的比例計算;

（3）、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成

將步驟（2）所得的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，攪拌加熱回流反應5～8h得到的反應液3用冰乙酸調至pH為4～5時析出黃色固體，抽濾，所得的濾餅干燥后得到黃色固體化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸;

上述反應所用的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸與甲胺或乙胺的量按摩爾比計算，即化合物2即3-硝基對溴苯甲酸：甲胺或乙胺為1:5～20；

（4）、化合物4即3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯的合成

將步驟（3）所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中,然后加入氯化亞砜和N,N-二甲基甲酰胺，控制溫度為80～85℃下反應3～8h得到的反應液4經減壓濃縮，得黃色固體即為化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯;

上述所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和N,N-二甲基甲酰胺的量按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸：甲苯：氯化亞砜：N,N-二甲基甲酰胺為1mol:2～4L:2～5mol:0.01～0.05L的比例計算;

（5）、化合物5的合成

將步驟（1）所得的化合物1和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后將步驟（4）所得的化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后控制溫度為20～25℃攪拌反應1～5h，得到的反應液5用二氯甲烷萃取，所得的有機層依次經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析純化后得黃色固體化合物5；

上述反應過程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的量，按化合物1：三乙胺：二氯甲烷：化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯為1mol:0.5～2mol:2～3L：1mol的比例計算;

（6）、化合物6的合成

將步驟（5）所得的化合物5溶于無水乙醇中，然后再加入10%Pd/C氮氣置換后通入氫氣，回流狀態下反應3～6h，得到的反應液6；

過濾，濾液濃縮至干，剩余物經硅膠柱層析純化得油狀物即為化合物6；

上述反應過程中所用的化合物5、10%Pd/C，按質量比計算，即化合物5：10%?Pd/C為1：0.3～0.5；

（7）、化合物7的合成

冰浴下將2-（4-氰基-2-氟-苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑溶于由四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液中，攪拌30min后升溫至20～25℃，然后將濃度為0.45mol/L的化合物6的四氫呋喃溶液控制滴加速率為2mL/min滴加入其中,滴加完畢后控制溫度為20～25℃進行反應12～24h，得到的反應液7蒸去四氫呋喃，所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解后用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，所得濾液進行減壓濃縮，所得的濃縮物加入為其質量10～15倍的冰乙酸，加熱回流反應2～3h，得到的反應液8冷卻至20～25℃后用濃氨水調至pH為7～8并攪拌30min后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷層依次經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮、硅膠柱層析純化，即得黃色油狀物化合物7；

上述反應過程中所用的2-（4-氰基-2-氟-苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液和化合物6的四氫呋喃溶液的量，按2-（4-氰基-2-氟-苯氨基）乙酸：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽：1-羥基苯并三唑：四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液：化合物6為1.23mol:1.23mol:1.23mol:4.9L:1.0mol?比例計算；

（8）、化合物8的合成

將步驟（7）所得的化合物7溶于無水乙醇中，加入鹽酸羥胺和N，N-二異丙基乙胺或三乙胺，回流反應3～5h得到的反應液9減壓蒸去乙醇，殘余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮氣保護下，回流反應4～8h，得到的反應液10過濾除掉Pd/C，?所得的濾液進行減壓濃縮、硅膠柱層析純化得淡黃色固體化合物8；

上述反應過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N，N-二異丙基乙胺或三乙胺的量，按摩爾比計算，即化合物7：鹽酸羥胺：N，N-二異丙基乙胺或三乙胺為1：2～3：2～3；

所用的甲酸胺和Pd/C的量按其與化合物7的質量比計算，即化合物7：甲酸胺：Pd/C為1：0.4：0.2；

（9）、化合物9的合成

室溫下將步驟（8）所得的化合物8溶于按體積比計算，即四氫呋喃：水為5:1的比例而形成的四氫呋喃和水的混合液中，?加入氫氧化鉀或氫氧化鈉，然后在溫度為20～25℃，轉速為500～800r/min下控制滴加速率為1.0?mL/min將氯甲酸正己酯滴加入其中，滴加完畢繼續控制溫度為20～25℃反應1～3h，得到的反應液11經減壓濃縮、硅膠柱層析純化得到白色固體狀化合物9，即以含氟基團修飾的苯環為中心的達比加群酯類似物；

上述反應過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量，按摩爾比計算，即化合物8：氫氧化鈉或氫氧化鉀：氯甲酸正己酯為1:2～5:1.2。