[發明專利]水性組合物

在審

• 申請號: 201310688369.1
• 申請日: 2007-03-12
• 公開（公告）號: CN103768070A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 平田隆;原田康弘;上野隆司
• 申請（專利權）人: 株式會社·Ｒ－技術上野;蘇坎波公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K47/44;A61K47/18;A61P27/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李炳愛

本申請是申請日為2007年3月12日、發明名稱為“水性組合物”的PCT／JP2007／054834的發明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請號為200780008974.2。

技術領域

本發明涉及一種用于局部給藥，特別地，用于眼用，包括具有治療效果的15-酮基-前列腺素化合物作為活性成分的水性組合物。

背景技術

前列腺素(在下文，稱為PG)是有機羧酸類的成員，其包含在人類和其它哺乳動物的組織或器官中，并且表現出各種各樣的生理活性。在自然界中發現的PG(原始PG)具有作為它們的通用結構特性的，如式(A)中所示的前列腺烷酸主鏈：

另一方面，某些合成的PG類似物具有經修飾的主鏈。在五元環部分的結構特性的基礎上，原始PG被分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，根據碳鏈部分不飽和鍵的數目和位置，可以進一步分為以下三種類型：

類型1(下標1)：13，14-不飽和-15-OH

類型2(下標2)：5，6-和13，14-二不飽和-15-OH

類型3(下標3)：5，6-，13，14-和17，18-三不飽和-15-OH。

此外，在9-位羥基的構型的基礎上，PGF被分為α型(其中羥基具有α-構型)和β型(其中羥基具有β-構型)。

另外，某些15-酮基-PG(在15位具有一個氧代基取代羥基的PG)和13，14-二氫(在13和14位之間具有一個單鍵)-15-酮基-PG已知是原始PG代謝期間通過酶促反應天然產生的物質且具有某些治療效果。15-酮基-PG已經在美國專利Nos.5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161中披露，這些文獻的內容在此引入作為參考。

例如，已知15-酮基-前列腺素化合物對治療青光眼有作用，參見美國專利Nos.5,001,153和5,151,444，這些文獻的內容在此引入作為參考。用于局部眼部給藥的藥物組合物如用于治療青光眼的組合物，通常，優選水性制劑如滴眼液(ophthalmic?solution)或滴眼劑(eye?drops)。然而，前列腺素化合物通常難溶于水，因此，溶解劑如表面活性劑被加至含有PG化合物的水性制劑中。

聚氧乙烯蓖麻油衍生物，其為一種非離子表面活性劑，眾所周知作為溶解劑。包含在15-位具有羥基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的水性滴眼液是已知的。通過往組合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，15-羥基-PG化合物的自穩定性得到了提高(美國專利Nos.5,849,792和6,011,062)。

包含在15-位具有兩個氟原子代替羥基的二氟PGF2α衍生物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的滴眼液是已知的。通過往組合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，二氟PGF_2α衍生物吸附至由樹脂制得的容器能夠被抑制也已經被披露(WO02／22131)。

然而，沒有包含15-酮基-PG化合物，即在15-位具有氧代基代替羥基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的組合物是已知的。另外，當其被用作溶解劑時，本領域并不知曉聚氧乙烯蓖麻油衍生物的作用。

另一方面，季銨型陽離子表面活性劑如苯扎氯銨和芐索氯銨在藥物制劑中已被用作防腐劑。在用于水性制劑的活性成分不溶于水的情況下，溶解劑通常被加至水性制劑中。因此，確定溶解劑如何影響水性制劑中所含的防腐劑的性質對于藥物制劑設計是很重要的。

抗菌防腐效果測試由日本藥典(Japanese?Pharmacopeia)提供。根據該規定，特定物種的微生物被接種到將被測試的組合物上并觀察微生物各自的生長的時間進程以評價組合物的防腐性能。

葡萄球菌是眼中，特別是結膜和眼瞼中固有的細菌，包括在用于抗菌防腐效果測試所指定的物種中。滴眼劑的微生物污染可能在經結膜囊施加同一滴眼劑，也就是說，滴眼劑容器的噴嘴接觸結膜或眼瞼時出現。因此，對于抗菌防腐效果測試所指定的物種當中，葡萄球菌具有污染滴眼液的最大可能性，因此，是用于評價滴眼液的防腐性能的最重要的菌種。