[發(fā)明專利]一種腫瘤靶向絲裂霉素C類脂質(zhì)體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310687141.0
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN104706595A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯魯;藺金燕;周水帆;江倩
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門市殼聚糖生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/19;A61K31/407;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務(wù)所 44275
• 代理人: 張明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥類抗腫瘤藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種防止惡性腫瘤生長和復(fù)發(fā)的腫瘤靶向絲裂霉素C類脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術(shù)

絲裂霉素C(Mitomycin?C,MMC)，Mr334.37，氮丙啶類衍生物，是一種從放線菌Streptomyces?caespitosus的培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素，屬細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，抗瘤譜廣。MMC為藍(lán)紫色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在安瓿中呈針狀或柱狀，可溶于水，其水溶液對酸、堿、光、熱皆不穩(wěn)定，在pH為6～9時(shí)較穩(wěn)定；易溶于N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)等強(qiáng)極性溶劑；微溶于甲醇、丙酮、乙酸丁酯；略溶于苯、四氯化碳、乙醚；不溶于石油醚。結(jié)晶粉末很穩(wěn)定，100℃加熱4h不降低效價(jià)。

絲裂霉素的作用機(jī)制：MMC分子中具有烷化功能的氨甲酰基與氮丙啶官能團(tuán)在一定情況下被激活后，成為不同的解離狀態(tài)。激活態(tài)的MMC的主要作用為使互補(bǔ)的DNA雙鍵之間形成交聯(lián),從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA的復(fù)制與合成，而不是直接影響RNA。絲裂霉素C和DNA結(jié)合時(shí),大部分只和其中的一條鏈結(jié)合,一部分形成交聯(lián)而阻礙了DNA雙鏈的拆開,同時(shí)也引起單鏈斷裂。

該藥臨床用于治療消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多種腫瘤。其中MMC-C是該類抗生素中研究得較深入和臨床最常用的一種。但其具有全身毒性，特別是持久的骨髓抑制，白細(xì)胞和血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎、皮炎發(fā)熱和不適等亦有發(fā)生，并可引起溶血性尿毒綜合癥(HUS)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在接受MMC治療5-12個(gè)月后，約10%的腺癌患者發(fā)生HUS，引起腎功能減退，當(dāng)累計(jì)劑量超過60mg后，更易發(fā)生HUS，且停藥后癥狀持續(xù)加重。MMC對心、肺等臟器的毒性也有報(bào)道，這些毒副作用極大的限制了它的應(yīng)用。目前市場使用的MMC制劑有粉針劑、片劑、微膠囊劑等。徐英宏等還將絲裂霉素制成栓劑用于治療直腸癌和結(jié)腸癌，但是這些傳統(tǒng)劑型常常因?yàn)槎靖弊饔么?，或患者不能耐受而被迫停藥?/p>

近幾年國內(nèi)外出現(xiàn)的絲裂霉素C的新劑型包括毫微粒、納米粒粉針劑、乳劑等。毫微粒(nanoparticles)通常包括毫微囊(nanocapsules)和毫微球(nanospheres),是由天然或合成的高分子材料制成，粒徑約在1～1000nm的固態(tài)膠體顆粒。Sansozena等作了絲裂霉素毫微粒劑的研究，實(shí)驗(yàn)過程利用聚己內(nèi)酯裝載藥物絲裂霉素C,很大程度上提高了MMC的包封率(從7.93%到13.2%),并且保證了79%～80%的藥物在1h內(nèi)釋放，且6h后的剩余含藥量僅為10%～20%；Bilensoy等認(rèn)為小于400nm的毫微粒制劑在膀胱的腫瘤組織滲透能力較強(qiáng)，可達(dá)到一定的靶向作用，提高療效；乳劑是粒徑為1～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)；Karadeniz等利用原料泛影葡胺、碘油、絲裂霉素、司盤-80、表面活性劑異丙醇制備了MMC乳劑,并用電化學(xué)的方法檢測了這一新型藥物輸送系統(tǒng)。制備過程：用泛影葡胺溶解絲裂霉素，加入2倍量的碘化油,按每毫升碘化油加入2滴滅菌的司盤-80,充分振搖成為均勻灰白色的乳劑，制成的乳劑具有一定的穩(wěn)定性,靜置24h后仍能呈均勻狀態(tài)；周紅玲等制備利用乳化聚合法結(jié)合微射流技術(shù)制備MMC-PBCA-NP粉針劑，生物相容性實(shí)驗(yàn)證明，MMC-PBCA-NP沒有溶血性。

中國發(fā)明專利（公開號：CN101045049A），涉及供注射用的一種絲裂霉素C多泡脂質(zhì)體及其制備方法，其特征是將絲裂霉素C溶于緩沖鹽溶液中作為水相與油相（含脂質(zhì)體成分）形成油包水初乳，然后再形成水包油包水的復(fù)乳多泡脂質(zhì)體。盡快該脂質(zhì)體有較高的包封率和一定的緩釋效果，但制劑穩(wěn)定性差，沒有靶向性。

中國發(fā)明專利（公開號：CN101327190），涉及一種供注射用的抗腫瘤長循環(huán)靶向脂質(zhì)體，其特征在于將抗血管藥物與抗腫瘤藥物聯(lián)合，采用具有腫瘤部位靶向功能的多肽和親水性聚乙二醇(PEG)同時(shí)修飾的脂質(zhì)體進(jìn)行裝載，將二種藥物輸送到腫瘤部位，通過兩種藥物不同的釋放速率和作用機(jī)理，增強(qiáng)腫瘤治療效果。但該制劑同樣涉及穩(wěn)定性差等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種腫瘤靶向絲裂霉素C類脂質(zhì)體及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為提供一種腫瘤靶向絲裂霉素C類脂質(zhì)體，包括原料藥絲裂霉素C、載體材料和靶向分子，所述載體材料包括卵磷脂和DSPE-PEG，所述靶向分子為葉酸，所述絲裂霉素C與卵磷脂的摩爾比為：1：1～4；所述DSPE-PEG和葉酸的總質(zhì)量占絲裂霉素C和卵磷脂復(fù)合物總質(zhì)量的5-40%。