[發(fā)明專利]地蒽酚在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN103690517A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳緒林;安利偉;唐薇
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢威立得生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P31/16
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及地蒽酚在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

流感病毒屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），流感病毒屬。根據(jù)病毒粒子核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（M）的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負(fù)鏈RNA組成，分別以節(jié)段1至節(jié)段8命名。病毒基因組全長約13.6?kb，編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1）。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）的不同，A型流感病毒可進(jìn)一步分為17個(gè)H(H1-H17)和10個(gè)N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴(yán)重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。

流感病毒的整個(gè)生活周期需要在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)完成。感染的起始是病毒顆粒表面的刺突HA識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α（2-3），在人類中為α（2-6）。病毒吸附細(xì)胞后，細(xì)胞通過網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的胞飲作用攝入病毒。在細(xì)胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈（HA2）N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細(xì)胞膜融合。低pH環(huán)境也致使大量H⁺經(jīng)由M2離子通道進(jìn)入病毒粒子內(nèi)部，導(dǎo)致M1蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細(xì)胞的胞漿。vRNPs隨后轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，復(fù)制時(shí)病毒首先以自身RNA為模板合成互補(bǔ)RNA（cRNA）,然后以cRNA為模板再合成vRNA。轉(zhuǎn)錄生成的mRNA由核內(nèi)轉(zhuǎn)移到胞漿，翻譯出病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與新生成的vRNA組裝成vRNP，vRNP出核后與其余的病毒蛋白開始組裝成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通過神經(jīng)氨酸酶（NA）水解細(xì)胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點(diǎn)釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HA1和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。

流感病毒自20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來已在全球范圍內(nèi)造成五次大流行，十年左右會(huì)產(chǎn)生一次暴發(fā)流行，在全球范圍內(nèi)造成了巨大的損失。流感流行每年可導(dǎo)致25?萬～50?萬例死亡，300萬～500萬重病例，全球約共有5～15％的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應(yīng)對流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強(qiáng)，在大流行前基本上不可能大規(guī)模生產(chǎn)疫苗。目前，經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)正式上市的抗流感病毒藥物有兩類：（1）以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用,?研究表明此類藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于耐藥株的普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。（2）神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關(guān)于奧斯他韋的耐藥株不斷有報(bào)道。因此，研究并開發(fā)新型抗流感病毒藥物有重要意義。

?????地蒽酚（Dithranol），英文別名Anthralin，化學(xué)名為1,8-二羥基-9-蒽酮，為人工合成小分子化合物，臨床上主要用于尋常型斑塊狀銀屑病的治療。其主要藥理作用包括抗上皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化及抗炎癥用途。但到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于地蒽酚抗流感病毒的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，是在于提供了一種小分子化合物地蒽酚在制備治療或預(yù)防流感病毒感染藥物中的應(yīng)用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全有效的小分子化合物。地蒽酚在無毒性范圍內(nèi)能夠有效地抑制流感病毒的復(fù)制，可進(jìn)一步開發(fā)為治療或預(yù)防流感病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。

地蒽酚的英文名為Dithranol或者Anthralin，化學(xué)名為1,8-二羥基-9-蒽酮，具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

結(jié)構(gòu)式Ⅰ