[發(fā)明專利]一種高純度鹽酸法舒地爾的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310685211.9
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103724326A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設計）人: 廖遠征;黃筱萍;陳開軍;武琴;李濤;姚欣;劉建廷
• 申請（專利權）人: 四川升和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發(fā)明涉及一種高純度鹽酸法舒地爾的制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

鹽酸法舒地爾，化學名稱為：六氫-1-（5-異喹啉磺酰基）-1H-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，分子式為：C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量為327.83，英文名為：Fasudil?Hydrochloride。

其化學結構式如下：

鹽酸法舒地爾是日本Asahi?Kasei（旭化成）株式會社于上世紀80年代開發(fā)的異喹啉磺胺類藥物，是一種蛋白激酶RHO抑制物（細胞內鈣離子拮抗劑），通過阻斷血管收縮過程的最后階段，也即通過增加肌球蛋白氫鏈磷酸酶的活性，擴張血管（抑制血管痙攣），降低內皮細胞的張力發(fā)揮藥效，從而改善腦組織微循環(huán)，不產生和加重腦的盜血。其臨床上主要用于改善和預防蛛網膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀，同時還可保護神經抗凋亡，促進神經再生。

有關鹽酸法舒地爾的制備方法，如CN200910075350.3、US4678783、US5942505合成鹽酸法舒地爾的方法主要是用二氯甲烷作溶劑分別溶解高哌嗪和異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽。異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽二氯甲烷溶液采用碳酸氫鈉溶液堿化后獲得異喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液，分離除去水相并干燥。將異喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液滴加入高哌嗪二氯甲烷溶液，低溫下進行反應，反應完全后先加入過量濃鹽酸溶解法舒地爾轉入水相，將水相在有機溶劑中堿化轉入有機相，再酸化獲得鹽酸法舒地爾粗品，最后進行精制得到鹽酸法舒地爾。此種技術均存在以下缺點：

1.異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽堿化后遇水極不穩(wěn)定，容易水解，影響成品收率并會在成品中帶入雜質；

2.高哌嗪在放置過程中容易降解產生少量雜質，用二氯甲烷作溶劑溶解高哌嗪固體時，很容易發(fā)生劇烈的聚合反應，放出大量熱量引起爆炸導致發(fā)生安全事故；

3.異喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液和高哌嗪反應一步所產生雜質且很難去除；雖然現(xiàn)有技術中如中國專利CN102020636A涉及鹽酸法舒地爾的提純方法，即先通過SOCl2/DMF條件下處理5-異喹啉磺酸制備5-異喹啉磺酸氯鹽酸鹽，用NaHCO3水溶液調節(jié)pH到中性后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷溶液和高哌嗪反應得到法舒地爾的二氯甲烷溶液。該溶液用酸液調節(jié)pH值至4.5-5.5，然后用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有二聚物雜質的有機相，所得水相溶液用堿液調節(jié)pH值為9.5-10.5，然后用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有高哌嗪雜質的水相，然后溶液通過層析柱硅膠提純后成鹽酸鹽得到鹽酸法舒地爾。中國專利CN102002036、CN101812051、CN101962379、CN1183782、CN101092413、US5942505等都涉及如何純化精制鹽酸法舒地爾，具體包括改變柱層析純化洗脫劑、改變重結晶溶劑、樹脂吸附等方法，但這些方法都會增加工時且產生大量的有機廢液；

4.為了避免鹽酸法舒地爾合成過程中生成副反應產物二聚體，現(xiàn)有技術如CN201010558960.1采用提高高哌嗪的投料比防止副反應產物二聚體的生成，高哌嗪和異喹啉-5-磺酰氯的投料質量比高達2-4:1，投入的高哌嗪量非常大，但高哌嗪價格較高，導致生產成本高。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種高純度鹽酸法舒地爾的制備方法，該方法具有安全、環(huán)保、生產成本低、產品質量高、操作方便等優(yōu)點。

本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)：一種高純度鹽酸法舒地爾的制備方法，它包括以下步驟：

S1.稱量：按摩爾重量比為1:1.5～2的比例稱取異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽和高哌嗪；

S2.異喹啉-5-磺酰氯溶液的制備：二氯甲烷溶液中加入溶液總體積10～50mg/ml無水硫酸鈉，攪拌25～35min后加入異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽，再加入固體碳酸氫鈉進行堿化，至無氣泡產生后過濾，所得液體冷卻至溫度≤10℃，備用；其中，所述二氯甲烷與異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽的重量比為5～20:1；

S3.高哌嗪溶液的制備：用無水乙醇溶解高哌嗪，冷卻至溶液溫度≤10℃；所述無水乙醇與高哌嗪的重量比為5～20:1；