[發明專利]一種雜環聯苯類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201310684378.3
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103664747A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 湯娜娜;劉雷芳
• 申請（專利權）人: 劉雷芳
• 主分類號: C07D213/127
• 分類號: C07D213/127;C07D213/16;C07D215/04;C07D217/02;C07D333/08
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技術領域

本發明涉及一種雜環聯苯類化合物的制備方法。

背景技術

雜環聯苯類化合物是藥物分子中常見的結構單元，通常具有一些特殊的生物活性。因此對于雜環聯苯類化合物的構建一直是金屬有機化學研究的重點內容。其中，通過溴代雜環芳烴與有機硼酸的Suzuki偶聯反應成為制備該類化合物的重要方法之一。然而，研究發現，有機硼酸具有明顯的缺點：1)常以二聚或三聚硼酸酯的形式存在，導致有機硼酸難以純化和難以定量；2)易于發生自身偶聯反應，因此反應中常需要過量的有機硼酸的參與；3)對一些常規的合成條件敏感，不適合存在于底物結構的修飾中。

芳基三氟硼酸鉀是有機硼試劑的一種，研究發現，該類物質能夠克服有機硼酸以上缺點，逐漸成為有機硼酸的理想替代物。然而通過溴代雜環芳烴與芳基三氟硼酸鉀的Suzuki反應來制備雜環聯苯類化合物的方法卻較少，尤其是以水作為介質的綠色合成方法。

2003年，Molander研究小組首次報道了Pd(OAc)₂/K₂CO₃/H₂O中溴代雜環芳烴與芳基三氟硼酸鉀的反應，為合成雜環聯苯類化合物提供了一種綠色合成方法(Molander,G.A.，Biolatto，B.J.Org.Chem.，2003，68，4302-4314.)。然而，該方法卻對溴代雜環芳烴有特殊的結構要求，該底物中必須含有-COOH。2008年，Nájera小組也發展了一種純水中合成雜環聯苯類化合物的方法，然而在該反應體系卻需要TBAB和配體的參與，限制了該方法在實際中的應用(Alacid，E.，Nájera，C.Org.Lett.，2008，10，5011-5014.)。盡管文獻中也有水/有機溶劑體系中也有雜環聯苯類化合物合成的報道，然而，這些催化體系中一些特殊條件的使用也限制了這些方法的進一步應用(Molander，G.A.，Rivero，M.R.Org.Lett.，2002，4，107-109.Molander，G.A.，Beaumard，F.Org.Lett.，2010，12，4022-4025.Chow,W.K.，So，C.M.，Lau，C.P.，Kwong，F.Y.J.Org.Chem.，2010，75，5109-5112.)。

發明內容

本發明的目的是提供一種雜環聯苯類化合物的制備方法。

它是將0.5mmol的溴代雜環芳烴，0.6mmol的芳基三氟硼酸鉀，1mmol的堿，1-2mol％的醋酸鈀于反應器中，加入3mL水和3g聚乙二醇，在80℃-100℃下攪拌4-15h小時，用乙醚萃取，旋干溶劑后，分離即得產品。

本發明的優點：

1)選擇水和聚乙二醇作為反應介質，無有機溶劑參與，對環境無污染，為綠色反應體系；

2)該方法不需要任何配體或惰性氣體的保護，在空氣中能很好的進行；

3)該反應在溫和的條件下進行，反應時間短，反應產率高，經過簡單的乙醚萃取就能達到產物和反應體系的分離；

4)該方法可以允許多種溴代雜環芳烴參與反應。

具體實施方式

本發明采用水和聚乙二醇作為反應溶劑，在堿作用和醋酸鈀的存在下，無需配體和惰性氣體的保護，溴代雜環芳烴和芳基三氟硼酸鉀發生交叉偶聯反應，得到各種不同的雜環芳基-芳基聯苯類化合物。反應基本的方程式為：

其中，溴代雜環芳烴為2-溴吡啶、3-溴吡啶、5-溴嘧啶、2-溴吡嗪、3-溴喹啉、4-溴異喹啉、3-溴噻吩、2-溴噻吩。聚乙二醇為聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。芳基三氟硼酸鉀為苯基三氟硼酸鉀。堿為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉。反應溫度為80℃-100℃，反應時間為4-15小時。醋酸鈀的用量為1-2mol％。

以下實施例將有助于理解本發明，但不限于本發明的內容：

實施例1

稱取0.5mmol的2-溴吡啶，0.6mmol的PhBF3K，1mmol的碳酸鈉，1mol％的醋酸鈀于25mL的小燒瓶中，加入3mL水和3g聚乙二醇2000，在80℃下攪拌4h。反應結束后，用4×10mL的乙醚萃取。旋干溶劑后，用石油醚/乙酸乙酯進行柱分離可以得到分析純的樣品，產率為75％。