[發明專利]一種高純度游離甘草酸的制備方法

在審

• 申請號: 201310684046.5
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103724393A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 田靜;劉金城;李兆翌;劉壽榮
• 申請（專利權）人: 杭州市西溪醫院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;C07H1/00;A61P1/16
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 吳輝輝

技術領域

本發明涉及一種高純度游離甘草酸的制備方法。?

背景技術

甘草酸（Glycyrrhetic?acid），也稱甘草皂苷，為生藥甘草的有效成分之一。現代藥理應用研究證明，其具有抗炎、抗過敏、抗病毒、抗腫瘤、抗生物氧化及免疫調節等多方面的藥理作用，臨床廣泛應用于抗肝損傷。甘草酸在植物體內多以結合成鹽及酯的形式存在，現有技術以溶劑法提取多見，所得產品為天然甘草酸的鹽類，而游離甘草酸不宜制取。?

游離甘草酸，為五環三萜類化合物。化學名為：18β-氫-20β-羧基-11-氧代-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸苷；分子式為：C₄₂H₆₂O₁₆；分子量為：822.92。結構式如下式：?

有鑒于此，本發明在參照相關文獻的基礎上就天然甘草酸及其鹽類結構進行了系統研究，通過反復實驗，發現：甘草酸鹽屬羧酸鹽，具有鹽類的一般通性，遇強酸時被分解而析出游離甘草酸。但常法析出的游離甘草酸并不穩定，濾過困難，勉強以離心法收集沉淀，重結晶收率很低。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種應用混酸水解制取高純度游離甘草酸的方法。根據天然甘草酸及其鹽類的結構特點，應用藥物合成反應水解原理，收得分解?產物高純度游離甘草酸。以本發明的工藝設計：游離甘草酸可由甘草酸鹽實施緩和的酸法水解直接制得，且方法簡單，收率高。目前此類高純度游離甘草酸的制備方法尚未見報道。?

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：?

一種高純度游離甘草酸的制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟：將甘草酸鹽投于質量分數為10%～70%的有機酸溶液中，加適量無機酸水解劑，促使甘草酸鹽分解，于母液中直接結晶析出游離甘草酸，過濾，水洗，抽干即得高純度游離甘草酸。?

進一步地，所述甘草酸鹽為甘草酸的無機鹽，為銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽的一種。?

進一步地，所述有機酸溶液為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸的一種。?

進一步地，所述甘草酸鹽與有機酸溶液的重量比為1:3～20。?

進一步地，所述無機酸水解劑為鹽酸、硫酸、硝酸的一種。?

進一步地，所述有機酸溶液的反應溫度20℃-80℃，時間1-24h。?

本發明以溫和的酸法水解，于溫和條件下反應，在分解甘草酸鹽的同時促使游離甘草酸于母液中直接結晶析出，解決了游離甘草酸不易結晶的難題；然后通過簡單的水洗方法，去除雜質，收得高純度游離甘草酸。?

本發明操作簡單，只須按設計的投料比及反應溫度、時間，制備即可一氣呵成。水解過程為一種Domino反應方式，無論是甘草酸鹽的分解還是羧酸質子化抑或是水解劑多個單元的催化作用等，即第一個反應的產物已建立了第二個反應所需的功能骨架，然后不經分離地進行預期的反應。且反應溫和，能耗低，收率高，是一種很經濟的合成方式。?

由于游離甘草酸純度高，親脂性好，易被機體吸收，因此具有更高的肝解毒能力及生物利用度。且單體藥物，本身具有許多優勢，不僅可以減少用藥劑量，簡化量效關系，而且可以避免由非活性對映體所引起的不良反應及毒性。國內外學者一直致力于天然甘草酸研究，熱度不減，從早期的抗變態反應，中期的抗肝損傷，到如今用于抗艾滋病毒，無不說明天然甘草酸的價值及潛力，應用前景十分廣闊！?

本發明獲得的高純度游離甘草酸性狀：為一種結晶性白色粉末，味甜而特殊，易溶于低碳醇、能溶于熱水，放冷呈典型的膠凍狀，不溶于乙醚，對熱、堿和鹽穩定。基于甘草酸分子結構是由一分子甘草次酸（疏水基）與二分子葡萄糖醛酸（親水基）結合而成的皂苷性質，上述性狀介于二者之間符合預期。為證實產品的可靠性，經UV,IR,¹H-NMR,¹³C-NMR,MS光譜分析，尤其是2D?NMR、HPLC測定的結果均證實其為游離甘草酸。?

本發明的效果和特點如下：?

1.由甘草酸的鹽類產品直接制取高純度游離甘草酸，具有工藝簡單，反應溫和、收率高，性價比高的質量優勢。?

2.游離甘草酸為單體，可根據制劑需要添加計算量的金屬及堿（碳酸鹽、生物堿）等制取多種新型甘草酸衍生物。?

3.游離甘草酸具有高純度，可直接供藥用，便于調劑制劑及質量管理；親脂性好，易為機體吸收，因此具有更高的肝解毒能力及生物利用度。?

具體實施方式：