[發明專利]一種制備對氯苯乙胺的方法

無效

• 申請號: 201310683536.3
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103709043A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 王德才;王昊蘇;俞建光;何學軍;吳飛;朱亦龍
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/48
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;袁正英

技術領域：

本發明涉及一種制備對氯苯乙胺的方法，還涉及一種制備對氯苯乙胺鹽酸鹽的方法。

技術背景：

CN18010766（授權公告號CN100404497C）描述了以對氯苯乙腈為原料合成對氯苯乙胺的方法，該方法使用硼氫化鉀和雷尼鎳做還原體系，最后通過柱層析得到對氯苯乙胺，產率約80%，但是雷尼鎳作為一種高毒性催化劑，其保存和回收條件苛刻，并且制備雷尼鎳的鎳是國際公認的致癌物和致畸物；反應后處理需使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣。

CN18010765描述了以對氯苯乙腈為原料合成對氯苯乙胺的方法，該方法使用硼氫化鉀和雷尼鎳作為還原體系，最后通過柱層析得到對氯苯乙胺，產率約80%，然而后處理需要使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣。

鹽酸氯卡色林作主要作用于大腦受體，阻斷大腦中樞神經的食欲訊號，達到控制食欲的效果，由瑞士Arena制藥公司生產，是13年來FDA首款批準的減肥新藥，具有非常的好的市場前景。對氯苯乙胺是合成鹽酸氯卡色林的重要起始原料，但是屬于非常規工業原料，所以價格非常昂貴，大大提高了工業化生產的成本，制約了其大規模工業化生產。所以如何降低生產對氯苯乙胺的成本，找到一條既廉價、安全高效、后處理簡單，產率較高、產物純度又高的合成路線，是工業化生產鹽酸氯卡色林的關鍵。

發明內容：

本發明的目的是為了改進現有技術的不足而提出一種制備對氯苯乙胺的方法；本發明的另一目的還提供了一種制備對氯苯乙胺鹽酸鹽的方法。本發明是使用價格低廉的對氯苯乙腈為原料和比較廉價安全的硼氫化物、氯化物作為還原體系還原氰基為氨基，安全高效，避免了柱層析，簡化了后處理方法，產率約為65～80%，成鹽產率約為85%～92%，大大降低了其工業化生產成本，使大規模工業化生產成為可能。

本發明的技術方案為：一種制備對氯苯乙胺的方法，其主要的化學反應方程式如下：

其中，M為鋰、鈉或鉀中的一種，有機溶劑為四氫呋喃或乙醚

其具體步驟為：

A、以對氯苯乙腈為原料，-15～0℃時，加入硼氫化物與氯化物復合還原體系中，其中硼氫化物、氯化物與對氯苯乙腈的摩爾比為0.5～12：0.5～6：1；在有機溶劑中攪拌反應1～3小時，然后升到18～25℃攪拌反應1～3小時，再升溫至34～70℃回流，進行還原反應5～24小時；反應結束后，淬滅過量的硼氫化物和氯化物，然后抽濾，濾液經水泵減壓蒸除有機溶劑；

B、用酸調節pH至1～5，用有機溶劑和水萃取，保留水相，用堿調節pH至8～13，用有機溶劑萃取出產物，用無水干燥劑干燥，抽濾，濾液用水泵減壓蒸除萃取所用的有機溶劑，得到對氯苯乙胺。

本發明還提供了對氯苯乙胺鹽酸鹽的方法，其具體步驟為：

A、以對氯苯乙腈為原料，-15～0℃時，加入硼氫化物與氯化物復合還原體系中，其中硼氫化物、氯化物與對氯苯乙腈的摩爾比為0.5～12：0.5～6：1；在有機溶劑中攪拌反應1～3小時，然后升到18～25℃攪拌反應1～3小時，再升溫至34～70℃回流，進行還原反應5～24小時；反應結束后，淬滅過量的硼氫化物和氯化物，然后抽濾，濾液經水泵減壓蒸除有機溶劑；

B、用酸調節pH至1～5，用有機溶劑和水萃取，保留水相，用堿調節pH至8～13，用有機溶劑萃取出產物，用無水干燥劑干燥，抽濾，濾液用水泵減壓蒸除萃取所用的有機溶劑，得到對氯苯乙胺。

C、在步驟B得到對氯苯乙胺中加入有機溶劑在冰浴下通入干燥氯化氫氣體，控制pH為1～3，攪拌得到對氯苯乙胺鹽酸鹽。

優選上述的硼氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀中的一種；所述的氯化物為三氯化鋁、氯化鋅或三氯化鐵中的一種。

優選步驟A中的有機溶劑為四氫呋喃或乙醚。本發明中還原反應過程中所用的有機溶劑的加入量為剛好溶解原料即可。

優選步驟A中淬滅過量硼氫化物和氯化物使用的是質量濃度為5～40%的醋酸水溶液或者質量濃度為5～40%的鹽酸水溶液。

優選步驟B中萃取過程中所用的有機溶劑均為乙酸乙酯或二氯甲烷；用有機溶劑和水萃取時有機溶劑與水的體積比為1～5：1。有機溶劑和水的加入量為萃取前液體體積的1～3倍。

優選步驟B中所述的酸溶液為質量濃度5～40%的醋酸水溶液或者5～40%鹽酸水溶液；所述的堿溶液為質量濃度5～40%的氫氧化鈉水溶液或者飽和碳酸氫鈉水溶液。

優選步驟B水泵減壓的壓力為0.08MPa～0.1MPa。