[發(fā)明專利]一種純化紫杉烷類衍生物的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201310682223.6
• 申請日: 2013-12-14
• 公開（公告）號: CN104710389A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉珂;胡代強;郎躍武;車鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州雷納藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及紫杉烷類化化合物的純化方法，具體涉及一種純化拉洛他賽的方法。

背景技術(shù)

拉洛他賽（英文名larotaxel，結(jié)構(gòu)式見式I）是一種骨架結(jié)構(gòu)更加新穎的紫杉烷類化合物，由法國賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）公司開發(fā)。1994年項目啟動，1998年進入臨床II期研究。在II期臨床研究過程中，人們對拉洛他賽顯著的抗癌療效，較低的副作用非常滿意，尤其是對于過表達多藥耐藥基因的卵巢癌、乳腺癌的療效顯著。目前以完成了臨床III期研究，但研究結(jié)果未見報道。拉洛他賽適應(yīng)癥為乳腺癌，據(jù)文獻情況分析拉洛他賽極有可能與希羅達（Capecitabine）成為治療乳腺癌的一線藥物。

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拉洛他賽是紫杉烷類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在合成過程中會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似的工藝雜質(zhì)，如何去除這些合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是拉洛他賽工藝研發(fā)階段的技術(shù)瓶頸。現(xiàn)有技術(shù)中目前并沒有純化拉洛他賽的精制方法報道。

尋找一種操作簡便，利于工業(yè)化生產(chǎn)的拉洛他賽精制方法，使拉洛他賽中單個工藝雜質(zhì)含量降低到0.1%以下，提高其使用安全性，成為本領(lǐng)域的迫切要求和面臨的技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種簡單易行的拉洛他賽精制方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中拉洛他賽精制方法繁瑣和工業(yè)化差的缺點。申請人經(jīng)過大量的試驗，尋找到一條簡便的精制拉洛他賽方法，只經(jīng)過結(jié)晶和洗滌過程，就能達到精制拉洛他賽的目的。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種純化拉洛他賽的方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）將純度大于98%的拉洛他賽溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶劑中，攪拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃攪拌，直至產(chǎn)生渾濁，緩慢降溫至5℃～25℃，保溫1～4小時，結(jié)晶；

（2）過濾，固體部分分別以水或有機溶劑洗滌，于45℃～60℃條件下減壓干燥2～4小時，即得。

在推薦的實施例中，所述步驟(1)溶解過程中拉洛他賽與混合溶劑的重量體積比（g/ml）為1:1～1:100，優(yōu)選1:10～1:30。

在推薦的實施例中，所述的乙酸乙酯和乙腈的體積比為100:1～1:100，優(yōu)選20:1～1:20。

在推薦的實施例中，所述步驟(1)溶解過程中攪拌速度為為50～200rpm，優(yōu)選100rpm。

在推薦的實施例中，所述步驟(1)溶解過程中攪拌溫度為45℃～50℃，產(chǎn)生渾濁后降溫溫度至10℃～15℃。

在推薦的實施例中，所述步驟(2)結(jié)晶過程中減壓干燥溫度為50℃。

采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

1.本方法獲得的拉洛他賽經(jīng)高效液相色譜檢測后單個工藝雜質(zhì)含量小于0.1%，產(chǎn)品安全性更好。

2.本方法操作簡單、使用方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1、實施例1方法精制后得到的拉洛他賽HPLC色譜圖。

具體實施方式

以下將結(jié)合實例更詳細的解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

實施例1、拉洛他賽的純化

將1.0g純度為98.0%的拉洛他賽溶于15ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑中；攪拌溶解，攪拌速度為100rpm；乙酸乙酯和乙醇的用量比為10:1；再向拉洛他賽溶液中加入30ml石油醚，攪拌，直到產(chǎn)生渾濁為止，該過程溫度維持在50℃，產(chǎn)生渾濁后緩慢降溫至10℃，降溫時間為1小時，保溫時間為2小時，進行結(jié)晶；過濾、以純化水洗滌結(jié)晶后的樣品，洗滌后的樣品在60℃減壓條件下干燥8小時，得拉洛他賽0.90g，純度99.94%，收率為90%。

實施例2、拉洛他賽的純化

將2.0g純度為98.0%的拉洛他賽溶于30ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶劑中攪拌溶解，攪拌速度為100rpm；乙酸乙酯與乙腈的比例為10：1，再向拉洛他賽溶液中加入石油醚，攪拌，直到產(chǎn)生渾濁為止，該過程溫度維持在65℃，產(chǎn)生渾濁后緩慢降溫至15℃，降溫時間為2小時，保溫時間為3小時，進行結(jié)晶。過濾、以純化水洗滌結(jié)晶后的樣品，洗滌后的樣品在60℃減壓條件下干燥8小時，得拉洛他賽1.82g，純度99.81%，收率為91%。

實施例3、拉洛他賽的純化