[發明專利]一種萘托酮及其類似物的制備方法

有效

• 申請號: 201310680916.1
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN103613568A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 唐強;羅娟;蔣啟華;蔣文高
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化合物的制備方法，具體涉及萘托酮及其類似物的制備方法。?

背景技術

萘托酮(Naphthonone)是一種鎮咳藥。文獻Helvetica?Chimica?Acta1929，12(1)，3-16報道利用2-氯環己酮與2-萘酚反應，成功合成出了萘托酮。美國專利2882201A.公開萘托酮具有很好的鎮咳藥效，就其化學結構而言，實際上萘托酮的核磁碳譜中并沒有羰基碳的峰，分子內的羰基與羥基相互反應，以半縮酮異構體形式存在，屬于巴西烷(Brazan)類物質的四環結構(如下式中結構Va所示)，英文化學名為7a，8，9，10，11，1la-hexahydronaphtho[2，1-b]benzofuran-7a-ol。The?Journal?of?Organic?Chemistry1966，31(8)，2646-2648報道，通過化學衍生的方法證實了該半縮酮異構體結構。?

萘托酮是一種有效的鎮靜止咳藥，有一定的催眠效果，主要治療因上呼吸道刺激而產生的咳嗽，尤其適合于輔助治療因某些嚴重肺病產生的咳嗽，如支氣管炎、肺硬化、肺氣腫等。該藥具有很好的安全范圍：致死量測試，小鼠單劑口服4克／千克都未見不良反應；累積毒性測試，小鼠連續正常給藥13個月未見不良反應；成癮性測試，病人在連續服藥1-6周后停止給藥未見任何不良反應。同時萘托酮的醚類、脂類衍生物都具有一定的鎮靜止咳效果。萘托酮及其類似物具有較大的潛在應用價值，其制備方法也受到藥物研究工作者和化學工作者的關注。?

目前制備萘托酮的方法主要是文獻Helvetica?Chimica?Acta1929，12(1)，3-16]所報道的方法，即：用二氧六環或二甲苯等弱極性分子作溶劑，以碳酸鉀為堿，將萘酚與2-氯環?己酮混合回流制備。該方法最大的缺點是在該反應條件下生成大量酚醚副產物導致產率低，因此所得萘托酮產物最多只有50％左右的產率。且該反應需要回流加熱，后處理麻煩。?

目前萘托酮的類似物主要是通過交叉氧化偶聯的方法合成制備，例如文獻Organic?Letters2012，14(13)，3324-3327，報道了利用三氯化鐵作催化劑，鄰二氮菲為添加劑，二叔丁基過氧化物為氧化劑，將酚和β-酮酯交叉偶聯。該方法實現了部分底物的高產率，但缺點是多數反應產率偏低，副產物多，分離困難，且反應條件復雜，成本高。?

發明內容

為解決目前萘托酮及其類似物制備的反應條件復雜，產率偏低，副產物多，分離困難，后處理麻煩，生產成本高等問題，本發明提供一種反應條件簡單，產率高，后處理簡單，生產成本低的萘托酮及其類似物的制備方法。?

為實現上述目的，本發明提供的技術方案如下：?

本發明所要制備的萘托酮及其類似物的結構式如式(IV)和(V)所示：?

一種萘托酮及其類似物的制備方法：在堿存在下，通式(I)所示化合物與通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇為溶劑于室溫發生反應制備通式(IV)或(V)所示化合物，其化學反應式如下：?

其中R為H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’為H或C1～C4的烷基，X為氯或溴，所述多氟醇為三氟乙醇(TFE)或六氟異丙醇(HFIP)，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、三氟乙醇鈉或三乙胺。?

優選地，所述烷基為甲基。?

優選地，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。?

優選地，其中R為H、甲基、氯或溴，R’為H或甲基，X為氯或溴，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。?

更優地，其中，R為H或溴，R’為H或甲基，X為氯，所述堿為碳酸鈉。?

其中，所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為(1～3)：1：(1～2)，室溫反應的時間為8～24小時；更優地，所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為1.5：1：1.1，室溫反應的時間為8～12小時。?

所述萘托酮及其類似物的制備方法，其具體步驟如下：將所述堿、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均勻混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物?的所述多氟醇溶液，在室溫攪拌下反應8～24小時，反應結束后經處理所得粗品再進行重結晶或硅膠柱層析分離得到通式(IV)或(V)所示化合物。?