[發明專利]β型羥基青蒿烷基醚的立體選擇性制備方法有效
| 申請號： | 201310680724.0 | 申請日： | 2013-12-12 |
| 公開（公告）號： | CN103664985A | 公開（公告）日： | 2014-03-26 |
| 發明（設計）人： | 曾步兵;任江萌;楊西剛 | 申請（專利權）人： | 華東理工大學 |
| 主分類號： | C07D493/20 | 分類號： | C07D493/20 |
| 代理公司： | 上海順華專利代理有限責任公司 31203 | 代理人： | 程意意 |
| 地址： | 200237 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 羥基 青蒿 烷基 立體 選擇性 制備 方法 | ||
1.一種β型羥基青蒿烷基醚的立體選擇性制備方法，包括：
（i）酰化反應：用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在堿性條件下反應生成羥基取代芳基丙烯酸酯，如下反應式(2)所示：
其中R’為H、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OCH3、COOME或NHCOCH3；
（ii）縮合反應：所得羥基取代芳基丙烯酸酯與雙氫青蒿素、雙氫青蒿素乙酸酯或雙氫青蒿素三氟乙酸酯在酸性催化劑的催化下立體選擇性地生成β型為主要產物的α、β型混合的羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯，如反應式（3）所示。
其中，Z為H、COCH3、或COCF3；
（iii）所述α、β型混合的羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯經重結晶得到光學純的β型羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯產物；
（iv）水解反應：光學純的β型羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯在堿性條件下水解得到光學純的式（1）的β型羥基青蒿烷基醚。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟（i）中，
芳基丙烯酰氯中的“芳基”表示苯基或取代苯基，且在芳基為取代苯基時其結構式中的R-表示芳基丙烯酰氯中苯基被-NO2、-COOR”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-OR”、-R”、-NHCOCH3取代基單取代或多取代，其中，R”表示碳原子小于5的直鏈或支鏈烷烴；
堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰，碳酸銫、三乙胺、二乙胺或吡啶；且
反應用溶劑為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚或1,4-二氧六環。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟（ii）中，
所述酸性催化劑為三氟化硼乙醚絡合物、對甲苯磺酸、四氯化錫、三氟醋酸、甲酸、或三氟甲磺酸；且
反應用溶劑為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或乙醚。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟（iii）中，α、β型混合的羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯的粗產物重結晶用溶劑為正己烷、石油醚、環己烷、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、或甲醇。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：在步驟（iv）中，堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、或碳酸鋰；且所用溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、水。
6.一種β型羥基青蒿烷基醚的立體選擇性制備方法，包括：
（i）酰化反應：用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在堿性條件下反應生成羥基取代芳基丙烯酸酯，如下反應式(2)所示：
X為-CH2CH2-、其中R’為H、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OCH3、COOME或NHCOCH3，
（ii）縮合反應：所得羥基取代芳基丙烯酸酯與雙氫青蒿素、雙氫青蒿素乙酸酯或雙氫青蒿素三氟乙酸酯在酸性催化劑的催化下立體選擇性地生成β型為主要產物的α、β型混合的羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯，如反應式（3）所示。
其中，Z為H、COCH3或COCF3；
（iii）水解反應：α、β型混合的羥基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯在堿性條件下水解得到α、β型羥基青蒿烷基醚；
（iv）α、β型羥基青蒿烷基醚經重結晶得到光學純的式（1）的β型羥基青蒿烷基醚。
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