[發明專利]苯并咪唑型質子泵抑制劑中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201310680294.2
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103664885A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 肖艷華;馮睿杰;任浩
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

技術領域

本發明提供了一種苯并咪唑型質子泵抑制劑中間體的制備方法。?

背景技術

研究表明，胃酸分泌過多是消化系統疾病的最重要原因。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內質子泵（H⁺，K⁺-ATP酶）驅動細胞內氫離子與小管內的鉀離子交換進而分泌酸。質子泵抑制劑具有有效阻斷質子泵的作用，以奧美拉唑為首的具有苯并咪唑結構的化合物能有效地抑制胃酸的分泌，其同以往臨床應用的抑制胃酸藥物相比較，其作用位點不同且具有更多的優點，如夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便并且能有效抑制基礎胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。?

1981年，在US4255431公開奧美拉唑這類苯并咪唑化合物的制備方法之后，又有多個專利對苯并咪唑化合物的制備和分離純化方法進行了改進，其中制備關鍵中間體硫醚最常用、最有效的方法是在堿性條件下通過縮合作用將2-氯甲基吡啶衍生物和苯并咪唑衍生物連接起來。而2-氯甲基吡啶衍生物傳統的制備過程都是由2-甲基吡啶氮氧化物衍生物與乙酸酐反應，經過分子內重排發生酰化反應生成2-乙酰基氧甲基吡啶衍生物，再在氫氧化鈉溶液中水解生成2-羥甲基吡啶衍生物，最后通過氯代試劑，如二氯亞砜，生成2-氯甲基吡啶衍生物。該合成方法操作繁瑣，總收率低，成本高。?

鑒于上述情況，需要尋找一種新的更便捷、更有效的方法制備2-氯甲基吡啶衍生物。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術而提供一種苯并咪唑型質子泵抑制劑中間體的制備方法，與傳統路線相比，本發明縮短了反應步驟，提高反應收率，降低反應成本。?

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：苯并咪唑型質子泵抑制劑中間體的制備方法，包括以下步驟：?

1）將2-甲基吡啶氮氧化物衍生物（Ⅱ）溶于有機溶劑中，定溫60-90℃攪拌，分別將氯代劑和縛酸劑用二氯甲烷定容至同一體積，先滴加1/8～1/10氯代劑的二氯甲烷溶液后，再等速率同時滴加縛酸劑的二氯甲烷溶液，滴加完后，定溫反應2～3h，反應完成后，調pH=7，過濾，用氯仿萃取，干燥，蒸干有機層，得2-氯甲基吡啶衍生物（Ⅲ）；?

2）將2-巰基-1-H-苯并咪唑衍生物（Ⅳ）溶于氫氧化鈉的乙醇溶液中，再加入步驟1）所得的2-氯甲基吡啶衍生物（Ⅲ），在堿性條件下，攪拌回流反應2～4h，反應完成后，過濾，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干有機層，在其中加乙酸乙酯，再加石油醚，攪拌，冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥，得質子泵抑制劑中間體硫醚（Ⅰ）；?

其中，R₁、R₂和R₃為彼此相同或不相同地選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基、或三氟乙氧基；R₄選自氫、甲氧基或二氟甲氧基。?

按上述方案，所述的有機溶劑為苯。?

按上述方案，所述的氯代劑為三氯氧磷。?

按上述方案，所述的縛酸劑為三乙胺。?

本發明改進了苯并咪唑型質子泵抑制劑中間體硫醚(Ⅰ)的制備方法，由此方法制備目標產物，操作簡便，反應產率好，產品純度高，涉及的具體反應方程式如下：?

通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中，R₁、R₂和R₃為彼此相同或不相同地選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基、或三氟乙氧基，R₄選自氫、甲氧基或二氟甲氧基。?

本發明在反應制備過程步驟中，若將三氯氧磷滴加到2-甲基吡啶氮氧化物衍生物（Ⅱ）的三乙胺溶液中，三氯氧磷將優先跟三乙胺發生反應。若2-甲基吡啶氮氧化物衍生物（Ⅱ）和三氯氧磷反應一段時間后仍未滴加三乙胺，將會生成6-氯吡啶衍生物。因此通過對滴加順序的改進保證了此過程中優先生成2-氯甲基吡啶衍生物（Ⅲ）；反應制備過程步驟中，可適?當增大2-巰基-1-H-苯并咪唑衍生物（Ⅳ）的用量以使2-氯甲基吡啶衍生物（Ⅲ）反應完全，由于2-巰基-1-H-苯并咪唑衍生物（Ⅳ）難溶于二氯甲烷，后處理用二氯甲烷萃取可除去多余的2-巰基-1-H-苯并咪唑衍生物（Ⅳ）。產品經乙酸乙酯（或乙酸乙酯—石油醚）重結晶，將質子泵抑制劑中間體硫醚（Ⅰ）分離出來，提高了產品收率和純度。?

本發明具有的優點是：?